諾卡菌病診治研究進(jìn)展

趙 蕊,鄒 俊

諾卡菌病被確認(rèn)已有100多年，隨著臨床認(rèn)識(shí)的增加及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)技術(shù)的提高，文獻(xiàn)報(bào)道的諾卡菌病病例越來(lái)越多。但由于諾卡菌病表現(xiàn)多種多樣，非特異性的臨床影像學(xué)表現(xiàn)和細(xì)菌培養(yǎng)困難，導(dǎo)致諾卡菌病易誤診，且這種感染的診斷通常是延遲的，病死率很高。因此，本文對(duì)諾卡菌病的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期更好地了解該病，盡早發(fā)現(xiàn)及規(guī)范治療，降低病死率。

1888年，獸醫(yī)Edmond Nocardia從牛淋巴腺炎中最先分離出諾卡菌；1889年，Trevisan對(duì)該菌的特征進(jìn)行了描述，并命名為諾卡菌。諾卡菌在自然界廣泛存在，常寄生于腐物，形態(tài)為分枝棒狀，屬革蘭陽(yáng)性需氧菌，部分諾卡菌抗酸染色結(jié)果表現(xiàn)為弱陽(yáng)性，培養(yǎng)生長(zhǎng)速度緩慢。目前發(fā)現(xiàn)的諾卡菌屬已有100余種，大部分為非致病菌，常見(jiàn)的致病菌種有星形諾卡菌、豚鼠諾卡菌、鼻疽諾卡菌及巴西諾卡菌[1]。關(guān)于諾卡菌病報(bào)道多為病例報(bào)道，缺乏大樣本研究，隨著諾卡菌病發(fā)病率逐漸增高，臨床對(duì)諾卡菌感染的關(guān)注度逐漸提高，本文將近年來(lái)的病例報(bào)道進(jìn)行綜述分析。

1 諾卡菌病概述及臨床表現(xiàn)

諾卡菌不屬于人體正常菌群，因此諾卡菌病均為外源性感染。諾卡菌通過(guò)呼吸道吸入或直接經(jīng)皮膚創(chuàng)口侵入人體[2-3]，導(dǎo)致局限性或播散性的化膿性或肉芽腫性病變，病情進(jìn)展速度不一。諾卡菌經(jīng)血液播散可導(dǎo)致顱內(nèi)、眼部(角膜炎)、心臟瓣膜、肝臟、脾臟、腎上腺、甲狀腺和其他器官組織感染。人體清除諾卡菌主要依賴(lài)于吞噬細(xì)胞的功能，因此諾卡菌病多見(jiàn)于免疫缺陷或長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑的人群[4-8]，還有報(bào)道其可通過(guò)醫(yī)源性感染[9]。

1.1肺諾卡菌病 諾卡菌可引起多系統(tǒng)疾病，其中以肺諾卡菌病最常見(jiàn)，考慮與其經(jīng)呼吸道侵入有關(guān)，起病為亞急性或慢性，臨床癥狀主要有發(fā)熱、咳嗽、咳膿性痰或血痰，可有氣促、胸痛、盜汗、消瘦、乏力等癥狀，胸部影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，顯示局灶性或多灶性病變，可有滲出、實(shí)變、結(jié)節(jié)、腫塊、空洞、支氣管擴(kuò)張、縱隔淋巴結(jié)病等多種形態(tài)，可伴有膿腫、胸腔積液[7,10]。易誤診為結(jié)核，臨床需注意鑒別。

1.2播散性諾卡菌病 諾卡菌可經(jīng)血流播散至其他器官或經(jīng)壞死性肺炎侵及胸膜、心包、縱隔和腔靜脈。膿腫形成是肺外諾卡菌病的特征性表現(xiàn)，類(lèi)似于細(xì)菌感染化膿過(guò)程，部分演變成慢性肉芽腫或混合性炎性腫塊。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最常見(jiàn)的肺外諾卡菌病部位，多見(jiàn)于免疫力低下人群，通常伴隨肺部疾病，患者常有單個(gè)或多個(gè)腦膿腫病灶，并出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識(shí)改變、局灶性神經(jīng)功能障礙、癲癇等癥狀，通常緩慢起病，偶爾也會(huì)出現(xiàn)急性變和快速進(jìn)展。頭顱磁共振成像可見(jiàn)多發(fā)異常信號(hào)和環(huán)狀強(qiáng)化[11]。諾卡菌亦可經(jīng)肺播散至鄰近縱隔淋巴結(jié)，引起縱隔淋巴結(jié)炎，表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大、肺門(mén)腫塊[12]。諾卡菌侵入血流在部分患者可出現(xiàn)膿毒癥，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、器官衰竭等[2,13]。

1.3皮膚諾卡菌病 原發(fā)性皮膚和軟組織諾卡菌病可見(jiàn)于免疫力正常人群，多由于皮膚創(chuàng)傷后感染，包括土壤污染，可出現(xiàn)潰瘍、腫脹、疼痛、結(jié)節(jié)、皮下膿腫、蜂窩織炎等局部感染表現(xiàn)[14-15]，亦可擴(kuò)散至局部淋巴結(jié)組織，形成線(xiàn)狀結(jié)節(jié)性病變，導(dǎo)致淋巴結(jié)炎、淋巴管炎。淋巴皮膚諾卡菌病通常被稱(chēng)為孢子絲菌樣諾卡菌病，因?yàn)榕c孢子絲菌病的表現(xiàn)類(lèi)似。感染嚴(yán)重者，菌絲體瘤可以隨著竇道的發(fā)展逐步增大。

1.4眼部諾卡菌病 諾卡菌還可引起眼部感染，導(dǎo)致角膜炎、脈絡(luò)膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜膿腫、視網(wǎng)膜脫落等疾病，臨床表現(xiàn)為視力下降、疼痛、畏光、眼瞼痙攣、眼瞼腫脹、角膜上皮缺損、角膜翳[16-17]，免疫力正常人群常由于外界諾卡菌經(jīng)眼部創(chuàng)傷部位侵入引起，免疫力低下者可由血流播散引起。

2 實(shí)驗(yàn)室診斷

諾卡菌病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，感染部位組織活檢病理表現(xiàn)為化膿性肉芽腫性炎，較多中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，周?chē)茉錾?，可?jiàn)革蘭染色陽(yáng)性的細(xì)長(zhǎng)分支狀菌絲。諾卡菌病診斷依賴(lài)于病原學(xué)，由于諾卡菌與分枝桿菌在形態(tài)、染色特征方面相似，臨床易誤診。當(dāng)患者臨床癥狀疑似諾卡菌病時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)與檢驗(yàn)科及時(shí)溝通，以便采取措施針對(duì)性培養(yǎng)及早期識(shí)別。根據(jù)感染部位不同，可送檢支氣管沖洗液、支氣管灌洗液、痰樣本、膿腫、傷口引流液、組織或腦脊液等標(biāo)本。常規(guī)檢查方法包括直接涂片鏡檢和培養(yǎng)，諾卡菌繁殖速度慢，一般2～7 d可見(jiàn)菌落，有時(shí)可能需4周的時(shí)間，尤其是在選擇性分枝桿菌培養(yǎng)基上生長(zhǎng)時(shí)[18]。改良抗酸染色和革蘭染色涂片鏡檢對(duì)于在等待培養(yǎng)結(jié)果的同時(shí)提供快速推定診斷尤為重要。

3 諾卡菌病治療

因目前缺乏前瞻性臨床對(duì)照研究，諾卡菌病治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。諾卡菌在體外藥敏試驗(yàn)中表現(xiàn)多種多樣，臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)已發(fā)布諾卡菌藥敏試驗(yàn)分界點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)[24]。諾卡菌藥敏試驗(yàn)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行，因?yàn)橐炎C明幾種抗菌藥物的結(jié)果不一致，包括頭孢曲松、亞胺培南和磺胺類(lèi)藥物的假耐藥性[25]。

諾卡菌病治療應(yīng)遵循規(guī)范、足量、足療程原則，臨床研究表明諾卡菌普遍對(duì)磺胺類(lèi)藥物敏感，因此治療上首選磺胺類(lèi)藥物，其余敏感藥物包括阿米卡星、亞胺培南、利奈唑胺等，諾卡菌對(duì)于克拉霉素、莫西沙星、頭孢曲松、四環(huán)素等有不同程度耐藥，對(duì)紅霉素幾乎完全耐藥[26-27]。對(duì)于廣泛播散性感染及合并顱內(nèi)感染患者應(yīng)選用較高的初始劑量15 mg/kg TMP和75 mg/kg SMX靜脈注射，4～8周后，可減小劑量并改為口服[28]。重癥感染患者或免疫功能抑制患者建議兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用，建議TMP-SMX聯(lián)合阿米卡星或亞胺培南，并及時(shí)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整方案[29]。肺諾卡菌病或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)多部位膿腫，至少用藥3個(gè)月;對(duì)于播散性諾卡菌病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病，療程應(yīng)至少6個(gè)月[28]。

對(duì)于不能耐受TMP-SMX的患者，使用替代口服方案治療可提高患者治療依從性。然而，可替代的單一治療口服藥物，如阿莫西林-克拉維酸鹽、氟喹諾酮類(lèi)藥物(環(huán)丙沙星、莫西沙星)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物(阿奇霉素、克拉霉素)、四環(huán)素類(lèi)藥物(米諾環(huán)素)、口惡唑烷酮(利奈唑胺、替地唑利)的療效有限。因此，在對(duì)TMP-SMX不耐受的患者中，通常采用聯(lián)合治療。在可用的替代口服藥物中，利奈唑胺在諾卡菌屬中具有最廣泛的體外活性。利奈唑胺是一種生物利用度高的口服藥物，能很好地滲透到皮膚、軟組織、肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]。然而，利奈唑胺長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致一定的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、周?chē)窠?jīng)和視神經(jīng)病、乳酸酸中毒等，臨床應(yīng)用中需注意。替地唑利是一種二級(jí)口惡唑烷酮抗生素，在體外藥敏試驗(yàn)中對(duì)諾卡菌具有極好的抗菌活性[30]。與利奈唑胺相比，替地唑利宜每日1次給藥，且骨髓抑制和5-羥色胺綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，因此，替地唑利治療諾卡菌病具有一定優(yōu)勢(shì)[31]。

4 諾卡菌病預(yù)后

諾卡菌病發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，考慮與實(shí)驗(yàn)室識(shí)別能力提高及高危人群增多有關(guān)[29,32]。肺諾卡菌病病死率為14%～40%，全身多處播散性感染者病死率更高，肺諾卡菌合并顱內(nèi)諾卡菌感染者病死率高達(dá)50%[33]。近期一些大型隊(duì)列研究表明，器官移植后合并諾卡菌病患者病死率為16%～32%[34-36]。此外，諾卡菌病常見(jiàn)于免疫功能受損且伴有其他機(jī)會(huì)性感染患者，也會(huì)引起較高的發(fā)病率和病死率[32]。

因此，臨床對(duì)于所有諾卡菌感染者均應(yīng)篩查有無(wú)諾卡菌血流播散情況，完善頭顱、肺部影像學(xué)檢查等以評(píng)估有無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺部受累。對(duì)于免疫功能抑制或缺陷患者，如果合并肺部感染，胸部X線(xiàn)檢查可見(jiàn)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)伴空洞或肺實(shí)變，治療效果差，特別是伴有皮下膿腫者，則需考慮諾卡菌病的可能性，及時(shí)行血、膿液、痰、支氣管灌洗液、肺組織穿刺等多部位標(biāo)本培養(yǎng)，以盡早確診，提高本病的好轉(zhuǎn)率、治愈率。由于諾卡菌病預(yù)后與多種因素有關(guān)，包括機(jī)體免疫情況、有無(wú)基礎(chǔ)疾病及合并癥、治療是否及時(shí)及所選藥物敏感性等。因此諾卡菌病需要足療程治療，定期隨訪(fǎng)治療效果，監(jiān)測(cè)有無(wú)藥物不良反應(yīng)，加強(qiáng)患者治療依從性教育。

有報(bào)道表明，TMP-SMX在諾卡菌的一級(jí)預(yù)防中發(fā)揮了作用，但在接受TMP-SMX預(yù)防性治療的患者中，>69%的患者出現(xiàn)了突破性感染[29,35]，因此，預(yù)防措施的作用以及理想的藥物和劑量仍有待確定。目前尚無(wú)確切證據(jù)證明諾卡菌存在人傳人情況，因此無(wú)須對(duì)諾卡菌病患者進(jìn)行相應(yīng)隔離。

總之，諾卡菌病給臨床醫(yī)生帶來(lái)了多重挑戰(zhàn)。臨床工作中應(yīng)根據(jù)臨床癥狀早期評(píng)估諾卡菌感染可能，爭(zhēng)取早診斷早治療，并注意排除播散性感染的存在。雖然TMP-SMX仍然是首選的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物，但治療最終應(yīng)以藥敏試驗(yàn)結(jié)果為指導(dǎo)，要注意藥物相互作用和藥物不良反應(yīng)等因素。治療的總療程取決于多種因素，但對(duì)于孤立性非中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌感染病灶，療程為3個(gè)月，對(duì)于與播散性感染相關(guān)的諾卡菌病，療程不少于6個(gè)月。TMP-SMX對(duì)諾卡菌病的預(yù)防作用需要進(jìn)一步明確。