諾卡菌病的診治進(jìn)展

葉濤 楊杰 黎小香

廣西賀州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,賀州市 542899

【提要】 諾卡菌病是由諾卡菌引起的化膿性感染。諾卡菌可通過(guò)呼吸道吸入感染肺部,同時(shí)可血行播散至其他器官形成膿腫,尤其引起顱內(nèi)感染。免疫抑制個(gè)體是諾卡菌病的易感人群,該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性,早期診斷困難,治療時(shí)間長(zhǎng)。本文就諾卡菌病的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,為其臨床治療提供參考。

諾卡菌病是一種少見但嚴(yán)重的疾病,可表現(xiàn)為急性、亞急性或慢性的發(fā)病過(guò)程,常和機(jī)體的免疫功能缺陷或者降低相關(guān)。該病既往臨床報(bào)告較少,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,早期診斷困難。本文就諾卡菌病的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)和藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,為臨床治療提供參考。

1 諾卡菌病的危險(xiǎn)因素

諾卡菌屬于放線菌目、棒狀桿菌亞目、諾卡菌科和諾卡菌屬,包括86種不同的種類[1]。諾卡菌是一種革蘭氏陽(yáng)性、弱抗酸染色陽(yáng)性需氧菌,該菌為環(huán)境菌,廣泛存在土壤、腐爛的植物和有機(jī)物中。諾卡菌是少見的致病菌,通常認(rèn)為是機(jī)會(huì)性感染病原體,大部分感染者存在一定程度的免疫缺陷,包括淋巴瘤患者等惡性腫瘤患者、艾滋病病毒感染者、實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植者,以及長(zhǎng)期使用類固醇或其他抑制細(xì)胞免疫的藥物者[2-3]。

糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是諾卡菌病的危險(xiǎn)因素。Steinbrink等[4]對(duì)112例諾卡菌病患者的臨床資料進(jìn)行分析,其中67例為免疫抑制患者,45例為非免疫抑制患者,研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制患者的諾卡菌病與其使用高劑量糖皮質(zhì)激素治療和造血干細(xì)胞移植治療相關(guān),而免疫抑制患者病情重于非免疫抑制患者,病死率更高,但臨床表現(xiàn)沒(méi)有差異。一項(xiàng)歐洲多中心病例對(duì)照研究表明[5],長(zhǎng)期使用大劑量皮質(zhì)類固醇(>20 mg/d潑尼松至少1個(gè)月)、使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、高齡和移植后長(zhǎng)時(shí)間住在重癥監(jiān)護(hù)室為諾卡菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)以色列的回顧性研究證實(shí)[6],全身皮質(zhì)類固醇的使用可導(dǎo)致諾卡菌感染的機(jī)會(huì)增加,特別是在有慢性肺部疾病的患者中。Galar等[7]回顧性分析了1995～2018年諾卡菌病患者的臨床資料,結(jié)果顯示諾卡菌病的發(fā)病率為(6.3～7.1)/10萬(wàn),主要影響老年慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者和接受皮質(zhì)類固醇治療的患者。在Hardak等[8]報(bào)告的53例諾卡菌病患者中,43例有潛在免疫缺陷,諾卡菌病主要發(fā)生于免疫功能低下的患者。一些病例報(bào)告[9-10]表明,慢性阻塞性肺疾病患者感染諾卡菌通常與其使用激素治療有關(guān)。Guo等[11]的研究報(bào)告,11例腎病綜合征患者從開始使用糖皮質(zhì)激素到感染諾卡菌的平均時(shí)間為(11.5 ±14.8)個(gè)月(8例在6個(gè)月內(nèi))。Han等[12]的研究顯示,7例腎臟疾病患者在發(fā)生諾卡菌病前均接受過(guò)甲基強(qiáng)的松龍治療,中位劑量為20 mg/d,中位療程為4個(gè)月。

諾卡菌病患者通?；加蟹尾考膊?特別是可導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)異常的疾病,且其可能具有正常的免疫功能[4,13-15]。Pintado等[16]報(bào)告約有一半(47%)的患者既往患有肺部疾病,如慢性阻塞性肺疾病、硅沉著病、肺泡蛋白沉著癥或肺纖維化。同樣在Kurahara等[14]的研究中,高達(dá)93%(55/59)的肺諾卡菌病患者患有至少一種肺部疾病,以結(jié)構(gòu)性肺病最常見,并且大多數(shù)患者無(wú)免疫功能損害、未接受免疫抑制劑治療、未接受器官移植、無(wú)艾滋病病毒感染,只有1例患者正在接受皮質(zhì)類固醇治療。

2 諾卡菌病的臨床表現(xiàn)

諾卡菌病常累及肺部、中樞系統(tǒng)和皮膚或軟組織,可通過(guò)血行播散至眼、骨等形成膿腫[4]。肺部是諾卡菌病的最常見受累部位[4,6-8,16-17],患者可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛,咯血較少見[4,9]。而大部分患者實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、中性粒細(xì)胞核左移、C反應(yīng)蛋白水平升高[18],而降鈣素原水平往往不升高或輕度升高[11]。毛雅云等[19]報(bào)告25例肺諾卡菌病患者,其中咳嗽、咯痰(咯黃膿痰為主)、發(fā)熱(21例為中高度發(fā)熱,最高體溫者>38.5 ℃)等癥狀最多見,其他臨床表現(xiàn)還有氣促(5例)、胸痛(3例)、咯血(6例),實(shí)驗(yàn)室檢查主要以白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平異常為主。Minero等[17]報(bào)告了37例諾卡菌病患者,最常見的癥狀為發(fā)熱、咳嗽、胸痛和頭痛,最常見的體征是換氣過(guò)度、皮膚損傷、意識(shí)改變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。Galar等[7]回顧性分析了78例諾卡菌病患者的資料,最常見的癥狀是咳痰、咳嗽和呼吸困難,僅10例患者出現(xiàn)發(fā)熱。肺諾卡菌病患者的胸部CT表現(xiàn)多樣,雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、實(shí)變和支氣管擴(kuò)張是最常見的表現(xiàn),其他表現(xiàn)為腫塊、空洞、胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大、胸膜增厚或胸腔積液[10-11,19-20]。Coussement等[5]的研究報(bào)告,55例肺諾卡菌病患者胸部CT表現(xiàn)以結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞最常見,且呈現(xiàn)多種形態(tài)混合。Chen等[21]的研究報(bào)告,17例肺諾卡菌患者胸部CT表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)或腫塊,發(fā)生率超過(guò)80%。Blackmon等[22]在對(duì)53例肺諾卡菌病患者的胸部CT研究中發(fā)現(xiàn),30例為結(jié)節(jié)(單發(fā)結(jié)節(jié)14例,多發(fā)結(jié)節(jié)16例),結(jié)節(jié)直徑在0.6～2.9 cm之間,平均1.7 cm。這與Steinbrink等[4,23]的研究結(jié)果類似。

中樞系統(tǒng)是諾卡菌病第二常見受累的部位,諾卡菌可通過(guò)血液播散到顱內(nèi)形成膿腫,常見癥狀包括頭痛、意識(shí)障礙、惡心和嘔吐,較少有腦膜受累和癲癇發(fā)作的表現(xiàn)[22]。在Steinbrink等[4]報(bào)告的112例諾卡菌病患者中,12例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,其中3例無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,5例有精神狀態(tài)改變,4例有頭痛,僅1例有局灶性神經(jīng)功能缺損,3例有癲癇發(fā)作。Rafiei等[24]的研究報(bào)告,20例中樞系統(tǒng)諾卡菌病患者中有12例出現(xiàn)意識(shí)障礙,其他癥狀包括乏力和言語(yǔ)障礙各7例,頭痛5例;2例患者均經(jīng)腦脊液檢查診斷為諾卡菌腦膜炎,但均無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀;頭顱CT或MRI顯示,多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化病灶11例,單發(fā)病灶7例,2例未見占位性病變。一項(xiàng)薈萃分析研究結(jié)果顯示[25],中樞系統(tǒng)諾卡菌病患者的癥狀和體征包括局灶性神經(jīng)異常(51%)、頭痛(45%)、發(fā)熱(40%)、精神狀態(tài)改變(36%)、癲癇(28%)、視覺(jué)變化(21%)、惡心和嘔吐(21%)、共濟(jì)失調(diào)和跌倒(11%)、腦膜炎(9%)、多尿和尿失禁(4%)、性格變化(2%)。

諾卡菌病第三常見的受累部位是皮膚,患者皮膚常出現(xiàn)結(jié)節(jié)、潰瘍、膿腫和瘺管,膿腫可出現(xiàn)在外傷、手術(shù)后傷口[4]。有研究[26]報(bào)告:22例皮膚諾卡菌病的主要表現(xiàn)為膿腫9例、發(fā)熱6例、潰瘍5例、結(jié)節(jié)3例、竇道2例、包塊2例、腫塊2例;感染途徑為,外傷3例、肺部來(lái)源3例、醫(yī)源性注射2例、感染途徑不明14例。

3 諾卡菌病的藥物治療

磺胺類藥物是諾卡菌感染的推薦治療藥物。然而,由于磺胺和甲氧芐啶-磺胺甲噁唑耐藥情況日益嚴(yán)峻,臨床上多推薦聯(lián)合治療[27-28]。Larruskain等[29]分析了20種抗生素在體外對(duì)9種不同種諾卡菌(新星諾卡菌、皮疽諾卡菌、膿腫諾卡菌、肉色諾卡菌、老種諾卡菌、圣喬治教堂諾卡菌、武田諾卡菌、黃粉色諾卡菌、鼠李氏諾卡菌新種)的有效性,結(jié)果顯示:阿米卡星和利奈唑胺對(duì)所有的分離株都有效,黃粉色諾卡菌、肉色諾卡菌和皮疽諾卡菌分離株對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲噁唑耐藥性較高。利奈唑胺對(duì)諾卡菌感染有良好的療效和中樞系統(tǒng)穿透性,靜脈給藥或口服均可達(dá)到100%的生物利用度。

一項(xiàng)澳大利亞的回顧性研究[30]發(fā)現(xiàn):在28例諾卡菌病患者中,所有分離的菌株均對(duì)利奈唑胺敏感;但接受利奈唑胺治療患者(20例)與接受非利奈唑胺治療患者(8例)的30 d生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;利奈唑胺的常見不良反應(yīng)是血小板減少(45%)和貧血(40%)。一項(xiàng)關(guān)于利奈唑胺治療諾卡菌病的文獻(xiàn)綜述[31]顯示,11例接受利奈唑胺治療的諾卡菌病患者中,因出現(xiàn)不良反應(yīng)而停藥的患者有5例,最常見的藥物不良反應(yīng)是骨髓抑制和周圍神經(jīng)病變。這與Attassi等[32]的研究一致。

利奈唑胺是治療諾卡菌病的有效藥物,但由于諾卡菌病通常治療時(shí)間較長(zhǎng),利奈唑胺不良反應(yīng)限制其在臨床中的應(yīng)用,因此多與其他抗生素聯(lián)合進(jìn)行治療。周佳等[33]對(duì)臨床分離的10株諾卡菌(包括4株蓋爾森基興諾卡菌,3株膿腫諾卡菌,2株巴西諾卡菌、1株皮疽諾卡菌)進(jìn)行藥敏試驗(yàn),結(jié)果顯示:10株諾卡菌對(duì)利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑和阿米卡星的藥物敏感度最高,均為100%,對(duì)慶大霉素和頭孢曲松的藥物敏感度可達(dá)90%,亞胺培南只有40%,最低的是克林霉素(10%)和環(huán)丙沙星(0%)。與之不同的是,在程振娜等[34]的研究中,諾卡菌對(duì)亞胺培南的敏感度可達(dá)93.3%。因此,不同種類的諾卡菌的藥物敏感度差異較大[28]。甲氧芐啶-磺胺甲噁唑聯(lián)合亞胺培南是治療諾卡菌病的主要建議方案,而亞胺培南+阿米卡星可作為替代方案,對(duì)不能耐受磺胺類藥物的患者可選用利奈唑胺進(jìn)行治療[35]。根據(jù)臨床特征的嚴(yán)重程度,抗生素必須持續(xù)使用3～12個(gè)月。皮膚諾卡菌病建議治療1～3個(gè)月,肺部或播散性疾病建議治療6～12個(gè)月[15,36],中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療應(yīng)持續(xù)至少12個(gè)月[32,36]。

諾卡菌病是一種少見但嚴(yán)重的疾病,患者常有免疫功能缺陷和肺部疾病,其臨床表現(xiàn)缺乏特異性,早期診斷困難。臨床治療諾卡菌病時(shí)可以選取甲氧芐啶-磺胺甲噁唑方案或其他聯(lián)合療法,但需綜合考慮患者的免疫功能狀態(tài)、諾卡菌的感染部位、藥物的代謝動(dòng)力學(xué)和效應(yīng)動(dòng)力學(xué),以及不良反應(yīng)。由于不同諾卡菌種間的藥物敏感度差異較大,對(duì)諾卡菌進(jìn)行菌種鑒定,根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗生素,可顯著地提高療效。