經(jīng)顱直流電刺激調(diào)控帕金森病抑郁相關(guān)的腦環(huán)路及機(jī)制

張 磊，張巧俊，惠艷娉

（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710004）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大神經(jīng)變性病，預(yù)計(jì)到2030 年我國(guó)PD 患者將占全球的一半[1]。研究證實(shí)，PD 患者患抑郁癥或有抑郁表現(xiàn)的概率高達(dá)40%～60%，且PD 抑郁的發(fā)生機(jī)制不同于原發(fā)性抑郁癥[2，3]。PD 抑郁以持久的情緒低落、注意力集中困難、工作和生活興趣喪失為集中表現(xiàn)；另外快感缺乏，即喪失感受快樂(lè)及幸福的能力是其另一個(gè)典型表現(xiàn)，這些癥狀常常先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，給社會(huì)及患者家庭造成沉重負(fù)擔(dān)，甚至成為PD 患者致死的重要原因[4，5]。目前臨床上PD 抑郁的治療主要以藥物為主，存在用藥療程長(zhǎng)、依從性差等問(wèn)題。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，將微弱、穩(wěn)定的直流電流作用于大腦表面，從而調(diào)節(jié)腦血流量、大腦局部興奮性及突觸微環(huán)境，且這種調(diào)節(jié)作用可以持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間。與其他的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)相比，tDCS 并非通過(guò)外部給予的閾上刺激引起神經(jīng)元放電，而是通過(guò)閾下刺激調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的激活水平，使相關(guān)皮層能夠更容易被激活或被抑制。研究發(fā)現(xiàn)[6]，tDCS 可通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)-紋狀體通路和丘腦-皮質(zhì)環(huán)路網(wǎng)絡(luò)功能的連通性等，增強(qiáng)調(diào)控刺激對(duì)大腦皮層的作用，從而有效改善PD 的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀。然而目前對(duì)于PD 抑郁的發(fā)生機(jī)制及其腦環(huán)路變化尚不清楚，tDCS 改善PD相關(guān)癥狀的調(diào)控方式、參數(shù)選擇及作用效果尚不統(tǒng)一，本文就以上問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 PD 抑郁相關(guān)的腦環(huán)路

PD 相關(guān)抑郁的發(fā)生與神經(jīng)遞質(zhì)及腦環(huán)路息息相關(guān)。PD 的主要病理改變是中腦黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的變性缺失，進(jìn)而使輸送到紋狀體的DA 顯著減少，引起額葉-基底節(jié)環(huán)路受損，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能、去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）能以及DA 能等主要單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)變性及邊緣系統(tǒng)腦區(qū)功能紊亂，進(jìn)而引起PD 抑郁障礙[7]。

額葉皮層與基底節(jié)之間存在多個(gè)環(huán)路，每個(gè)環(huán)路都包括紋狀體、蒼白球、黑質(zhì)、丘腦和大腦皮質(zhì)等基本組成部分，且每個(gè)環(huán)路都會(huì)接受來(lái)自功能上有關(guān)聯(lián)的大腦區(qū)域的共同調(diào)控，最后終止在一個(gè)皮層區(qū)域。內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）在調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知等過(guò)程中起著重要作用，其接受來(lái)自于中縫核群的5-HT 能神經(jīng)纖維投射，黑質(zhì)-紋狀體通路的變性也可導(dǎo)致mPFC 中5-HT 受體的功能失調(diào)[8，9]。低5-HT 結(jié)合的基底節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)是PD 抑郁的關(guān)鍵因素[10]。有研究報(bào)道[11]，PD伴抑郁患者接受5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）治療16 周后抑郁癥狀得到緩解，提示5-HTP 缺乏可導(dǎo)致PD 患者并發(fā)抑郁癥狀。SNc 不僅參與基底節(jié)的運(yùn)動(dòng)控制，而且通過(guò)腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）介導(dǎo)動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)賞，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能障礙與抑郁情緒、快感減退和冷漠有關(guān)。外側(cè)韁核（lateral habenula，LHb）是上丘腦的組成部分之一，其將來(lái)自皮質(zhì)和邊緣區(qū)域的信息整合到中腦。LHb 在調(diào)節(jié)腦內(nèi)DA 能和5-HT 能遞質(zhì)系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其接收來(lái)自蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus，GPi）的神經(jīng)投射后，傳出谷氨酸能（glutamate，Glu）能纖維直接投射或通過(guò)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能的吻內(nèi)側(cè)被蓋核（rostromedial tegmental nucleus，RMTg）間接投射至中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）和中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）。VTA和DRN 分別是腦內(nèi)DA 能和5-HT 能投射的主要來(lái)源，LHb 的激活可抑制這些中腦單胺能核團(tuán)的活動(dòng)，導(dǎo)致DA 和5-HT 水平降低，最終引起抑郁[12-14]。

2 tDCS

tDCS 根據(jù)電流正負(fù)極性分為陽(yáng)極刺激、陰極刺激、偽刺激3 種。陽(yáng)極刺激通常可增強(qiáng)被刺激腦區(qū)神經(jīng)元的興奮性，陰極刺激則降低被刺激腦區(qū)的神經(jīng)元興奮性，偽刺激僅作為一種對(duì)照刺激，實(shí)際并沒(méi)有電流。

在刺激強(qiáng)度方面，研究發(fā)現(xiàn)[15]，強(qiáng)度100 μA 和200 μA 的陽(yáng)極tDCS 可使阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）大鼠學(xué)習(xí)記憶能力有所改善，而20 μA和60 μA 未觀測(cè)到AD 大鼠學(xué)習(xí)記憶能力有顯著差異，提示tDCS 具有強(qiáng)度依賴性。高強(qiáng)度刺激電流因其穿透作用更強(qiáng)，可影響更多神經(jīng)元，電流強(qiáng)度較小時(shí)則在頭皮和顱骨處分流明顯，與刺激強(qiáng)度成比例的電場(chǎng)強(qiáng)度將決定受影響神經(jīng)元的范圍和水平，如錐體細(xì)胞只受強(qiáng)電流影響[16]，并且tDCS 可以通過(guò)間接調(diào)節(jié)機(jī)制影響遠(yuǎn)端皮層興奮性[17]。然而增加刺激電流密度的同時(shí)，也可能會(huì)加重受試者的不適感，因此為減輕上述情況和延長(zhǎng)tDCS 的使用時(shí)間，需同時(shí)考慮低密度電流的應(yīng)用，可通過(guò)適當(dāng)減小刺激電極面積，增加參考電極的大小，在保持電流密度不變的同時(shí)增加tDCS 的聚焦性[18]，也可以使用腦外參考電極等辦法。高密度經(jīng)顱直流電刺激（high definition tDCS，HD-tDCS）可進(jìn)一步改善空間定位問(wèn)題[19]。

在刺激時(shí)間方面，tDCS 效果的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于刺激時(shí)間，且具備良好的時(shí)間穩(wěn)定性。研究表明[20]，20～30 min 的tDCS 能夠產(chǎn)生持續(xù)90 min 的刺激后效應(yīng)，時(shí)間較長(zhǎng)的tDCS 產(chǎn)生的刺激后效應(yīng)甚至可持續(xù)數(shù)個(gè)月。楊文娟[21]發(fā)現(xiàn)10 d 的tDCS 對(duì)AD 大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用可以持續(xù)2 個(gè)月。目前tDCS 應(yīng)用于抑郁障礙研究所實(shí)施刺激的持續(xù)時(shí)間多集中在2～3 周（10～15 次）[22，23]。

在刺激部位方面，影像學(xué)研究顯示，抑郁癥患者左側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）活動(dòng)減弱，右側(cè)DLPFC 活動(dòng)增強(qiáng)[24]。臨床指南指出[25]，將tDCS 陽(yáng)極置于左側(cè)DLPFC 對(duì)改善抑郁障礙確實(shí)有效，從而給出A 級(jí)推薦。因此tDCS 治療PD 抑郁目前多采取陽(yáng)極置于左側(cè)DLPFC，陰極置于右側(cè)DLPFC 的方案[26]。

不良反應(yīng)方面，Meron D 等[27]對(duì)364 例抑郁患者的tDCS 治療療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示輕微的皮膚發(fā)紅、發(fā)癢、麻木及頭暈為主要的不良反應(yīng)，且時(shí)間較短；同時(shí)，因不良反應(yīng)退出研究的患者比例與對(duì)照組相比并無(wú)差異，提示tDCS 安全性較高。但也有一些研究報(bào)道了tDCS 的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)[28]，與接受偽刺激相比，行tDCS 的患者轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)增加的概率與抗抑郁藥相似[29]。吳政霖等[30]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雙相抑郁患者以及曾有躁狂病史的單相抑郁患者轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)可能更高；聯(lián)合使用抗抑郁藥也可能增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)；另外，tDCS 刺激部位的選擇也可能與轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3 tDCS 改善PD 相關(guān)抑郁

tDCS 可通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)-紋狀體通路和丘腦-皮質(zhì)環(huán)路網(wǎng)絡(luò)功能的連通性，增強(qiáng)刺激對(duì)大腦皮層的作用，從而有效改善PD 的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。tDCS可有效改善PD 患者的步行能力和運(yùn)動(dòng)遲緩，可能與其對(duì)DA 遞質(zhì)的調(diào)控有關(guān)[31]，與康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合運(yùn)用改善效果更優(yōu)。研究發(fā)現(xiàn)[32，33]，tDCS 可通過(guò)增強(qiáng)帕金森患者的視空間處理能力以及前庭功能，從而提高平衡能力。

電刺激早在1964 年即被應(yīng)用于大鼠，用來(lái)調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)活動(dòng)的興奮性，從而治療抑郁癥。一項(xiàng)以6-OHDA 損毀PD 模型大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究中，分別采用強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和曠場(chǎng)試驗(yàn)觀察大鼠抑郁樣及焦慮樣行為變化，結(jié)果顯示tDCS 治療可以改善PD 大鼠上述行為[34]。一些臨床的tDCS 試驗(yàn)和隨訪觀察也表明，tDCS 治療對(duì)PD 抑郁癥的改善具有一定效果。Manenti R 等[35]采用tDCS 陽(yáng)極置于PD 患者DLPFC 進(jìn)行治療2 周，結(jié)果顯示患者抑郁評(píng)分改善。吳少璞等[36]采用雙側(cè)陽(yáng)極tDCS 刺激PD 患者雙側(cè)前額葉及DLPFC 區(qū)治療4 周，結(jié)果顯示患者抑郁評(píng)分顯著改善。另有研究探討了PD 患者在tDCS 治療后的睡眠質(zhì)量、抑郁癥狀和生活質(zhì)量的變化，陽(yáng)極置于雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層M1 和DLPFC 區(qū)，陰極置于眶上區(qū)，結(jié)果顯示tDCS 可改善PD 患者的睡眠質(zhì)量和抑郁程度[37，38]。

4 tDCS 調(diào)控PD 相關(guān)抑郁的機(jī)制

tDCS 對(duì)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的調(diào)節(jié)與AD 和卒中等神經(jīng)疾病的發(fā)展直接相關(guān)[39，40]。Lang N 等[41]的研究顯示，tDCS 可調(diào)節(jié)刺激皮層區(qū)域下的CBF 使神經(jīng)元活動(dòng)持續(xù)且廣泛地發(fā)生變化。陽(yáng)極和陰極tDCS 都能夠調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元的電活動(dòng)[42]，并且tDCS 陰極刺激和陽(yáng)極刺激可以影響谷氨酸能和氨基丁酸（GABA）的濃度與活性[43]，改變突觸微環(huán)境，調(diào)節(jié)突出可塑性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（longterm potentiation，LTP）或長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）效應(yīng)，且腦神經(jīng)可塑性缺陷導(dǎo)致的LTP 在抑郁障礙發(fā)生中起重要作用。武沙等[44]將tDCS 的陽(yáng)極置于左DLPFC 上，陰極置于右DLPFC上，結(jié)果顯示該方案顯著增加了左側(cè)紋狀體的多巴胺釋放和GABA 濃度，這表明tDCS 可以調(diào)節(jié)腦深部結(jié)構(gòu)中的單胺能系統(tǒng)。王春雷等[45]在對(duì)PD 大鼠右側(cè)額葉實(shí)施80 μA 陽(yáng)極tDCS，參考電極位于大鼠胸腹部的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，mPFC 皮層DA，5-HT 水平下降，NA 無(wú)變化，RN 中三個(gè)遞質(zhì)水平均下調(diào)，且大鼠抑郁行為改善明顯，說(shuō)明tDCS 可能通過(guò)調(diào)節(jié)mPFC 與RN 中的單胺類遞質(zhì)改善PD 大鼠的抑郁樣行為。

5 展望

相比其他神經(jīng)調(diào)控技術(shù)如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）等，tDCS 治療PD 抑郁的研究較少，結(jié)果差異較大，尚缺乏tDCS 治療PD 的推薦指南。目前，tDCS 臨床試驗(yàn)主要使用德國(guó)NeuroConn 公司研發(fā)的DCSTIMULATOR 系列產(chǎn)品和美國(guó)Soterix 公司的tDCS1×1 等產(chǎn)品。兩家公司還聯(lián)合開(kāi)發(fā)了便攜式tDCS MO-BILE 和固定電極裝置，但其刺激參數(shù)固定，只能通過(guò)連接電腦調(diào)節(jié)參數(shù)，并且不具有過(guò)流保護(hù)和阻抗檢測(cè)的功能，價(jià)格也相對(duì)昂貴。2019 年關(guān)于遠(yuǎn)程醫(yī)療的研究指出[46]，tDCS 是一種相對(duì)安全和可耐受的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，目前的證據(jù)支持PD 患者遠(yuǎn)程tDCS 協(xié)議的可行性和安全性。邵碧欣等[47]設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了刺激器的移動(dòng)終端控制，具備恒定刺激電流輸出、刺激參數(shù)設(shè)置、刺激參數(shù)實(shí)時(shí)顯示并保存、過(guò)流保護(hù)等優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，方便家庭使用，為更多PD 患者享受更好的長(zhǎng)期康復(fù)治療與護(hù)理帶來(lái)了福音。

6 總結(jié)

隨著我國(guó)老齡化人口的不斷增加，PD 抑郁的高發(fā)病率給患者帶來(lái)極大痛苦，tDCS 作為一種無(wú)創(chuàng)、便捷、副作用少的新型技術(shù)在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，指南推薦tDCS 可以作為抑郁、纖維肌痛、成癮治療的B 類證據(jù)，相關(guān)刺激參數(shù)、刺激部位也在逐步完善，盡管相關(guān)研究機(jī)制尚不明確，但隨著HD-tDCS、遠(yuǎn)程tDCS 等新類型的出現(xiàn)，結(jié)合高精度仿真模型、神經(jīng)電生理技術(shù)、基礎(chǔ)研究等的深入研究，tDCS 在治療PD 抑郁方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。