信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱化療對肺鱗癌患者近期療效、血清腫瘤標(biāo)記物及VEGF水平的影響

葉忠桂

肺癌作為臨床常見惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率與死亡率均排在惡性腫瘤首位，其中肺鱗癌發(fā)病率在肺癌中占比較高，可達(dá)30%，患者多伴隨發(fā)熱、咳嗽、胸痛等癥狀，病情進(jìn)一步發(fā)展，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)咯血癥狀[1]。由于疾病早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)，病情已發(fā)展至中晚期階段，對患者生命安全造成極大威脅。吉西他濱為臨床治療惡性腫瘤常用化療藥物，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，控制病情發(fā)展，但單一用藥難以達(dá)到理想治療效果[2]。信迪利單抗能夠作用于細(xì)胞程序性死亡受體-1（PD-1），促進(jìn)T 細(xì)胞免疫反應(yīng)恢復(fù)，對細(xì)胞程序性死亡受體-配體1（PD-L1）與PD-1的結(jié)合過程起到阻斷作用，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[3-4]。基于此，本研究通過對84 例患者進(jìn)行分析，旨在探討信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱化療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2021 年12 月龍巖市第二醫(yī)院收治的84 例肺鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)等檢查確診；（2）生命體征平穩(wěn)；（3）生存時(shí)間預(yù)計(jì)在3 個(gè)月及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神性疾病、認(rèn)知功能異常；（2）合并其他類型惡性腫瘤；（3）合并心、肝、腎等重要器官功能障礙；（4）合并血液系統(tǒng)功能異常；（5）對研究用藥嚴(yán)重過敏。采用隨機(jī)摸球法將患者分成觀察組（42 例）與對照組（42 例）。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法 對照組采用吉西他濱和順鉑化療，第1 天和第8 天靜脈滴注1 000 mg/m2吉西他濱（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20123341，規(guī)格：0.2 g）；第1 天和第2 天靜脈滴注75 mg/m2順鉑（生產(chǎn)廠家：云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20043888，規(guī)格：6 mL∶30 mg）加入0.9%氯化鈉注射液500 mL；21 d 為1 個(gè)治療周期，治療3 個(gè)周期。觀察組采用信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱化療，吉西他濱化療方式與對照組一致，靜脈輸注200 mg信迪利單抗[生產(chǎn)廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg∶10 mL]，每3 周輸注1 次，治療9 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）治療后1 個(gè)月評估近期療效：病灶完全消失且可維持4 周以上為完全緩解（CR），病灶縮小30%及以上且可維持4 周以上為部分緩解（PR），病灶縮小不足30%或擴(kuò)大低于20%，維持4 周以上為穩(wěn)定（SD），不滿足上述條件或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)記物：治療前后在空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取患者靜脈血3 mL，離心速度為3 000 r/min，時(shí)間為10 min，半徑為10 cm，對癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）及鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性抗原（SCC）水平進(jìn)行測定，檢測方式為化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法。（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）水平：治療前后在空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取患者靜脈血2 mL，離心速度為3 000 r/min，半徑為15 cm，時(shí)間為10 min，對VEGF 水平進(jìn)行測定，檢測方式為酶聯(lián)免疫吸附法。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察兩組不良反應(yīng)（腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、骨髓抑制、脫發(fā)等）發(fā)生情況。（5）生活質(zhì)量：治療前后采用肺癌生活質(zhì)量專用問卷（QOL-LC13）評分評價(jià)，共13 個(gè)條目，每個(gè)條目1～4 分，總分13～52 分，得分越高說明生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 錄入SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料（近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率）以率（%）描述，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（血清腫瘤標(biāo)記物、VEGF 水平、生活質(zhì)量）以（）描述，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男24 例，女18 例；年齡36～73 歲，平均（54.73±5.33）歲；病程1～4 年，平均（1.82±0.57）年；腫瘤分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期17 例。對照組男26 例，女16 例；年齡36～71 歲，平均（54.49±5.37）歲；病 程1～3 年，平均（1.76±0.52）年；腫瘤分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期18 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR 為71.43%，高于對照組的47.62%（χ2=4.941，P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)記物比較 治療前兩組CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平均較治療前更低，與對照組比較，觀察組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)記物比較（）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)記物比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組VEGF 水平比較 治療前兩組VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組均較治療前低，與對照組比較，觀察組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組VEGF水平比較[pg/mL，（）]

表3 兩組VEGF水平比較[pg/mL，（）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在不良反應(yīng)發(fā)生率上，對照組（42.86%）與觀察組（38.10%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.198，P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.6 兩組生活質(zhì)量評分比較 兩組治療前QOLLC13 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組QOL-LC13 評分均較治療前低，與對照組比較，觀察組更低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量評分比較[分，（）]

表5 兩組生活質(zhì)量評分比較[分，（）]

3 討論

肺癌在全球范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率，屬于致死率較高的惡性腫瘤之一，可高達(dá)80%，其中，以肺鱗癌為常見肺癌類型之一，其發(fā)病與生活環(huán)境、吸煙等密切相關(guān)[5]。該病早期具有較強(qiáng)的隱匿性，病情發(fā)展相對較慢，因臨床體征與癥狀表現(xiàn)不明顯，極易被患者忽視，加之早期診斷方式缺乏特異性，多數(shù)患者難以在最佳時(shí)機(jī)得到診治[6]。

肺鱗癌中后期階段，手術(shù)治療效果已非常有限，無法對病灶進(jìn)行根治，加之在病情發(fā)展過程中，持續(xù)增長的病灶組織會(huì)對周圍血管及正常組織造成一定壓迫，嚴(yán)重影響患者呼吸系統(tǒng)，且中晚期肺鱗癌具有較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)治療預(yù)后較差，已經(jīng)不適用于該時(shí)期患者，因而臨床通常對患者實(shí)施化療，以延長其生存時(shí)間[7-8]。肺鱗癌與肺腺癌等其他肺癌類型相比，其基因突變率相對較低，對靶向治療藥物的選擇造成一定程度的限制，臨床多通過輸注吉西他濱、順鉑等藥物，以達(dá)到控制惡性腫瘤增殖的目的[9-10]。吉西他濱是一種嘧啶核苷類似物，具有特異性、周期性等特點(diǎn)，可參與腫瘤細(xì)胞DNA合成階段，阻斷細(xì)胞增殖從G1 期過渡至S 期，對DNA 鏈的延長具有良好的抑制作用，促使其自我修復(fù)過程被打斷，抑制合成RNA，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡[11-12]。該藥物還可有效抑制核苷酸還原酶，促進(jìn)增效作用的形成，能夠?qū)?xì)胞內(nèi)代謝物降解過程發(fā)揮抑制作用，由于吉西他濱半衰期相對較長，可提高患者肺內(nèi)含量，增強(qiáng)治療效果[13]。順鉑具有較高的抗癌活性，通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA 堿基，對DNA 復(fù)制過程起到抑制效果，有效減少腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，在與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用時(shí)，能夠避免出現(xiàn)交叉耐藥狀況。信迪利單抗可與PD-1 相結(jié)合，防止其與PD-L1 進(jìn)行結(jié)合，充分解除機(jī)體免疫抑制效應(yīng)，作為一種重組人源免疫球蛋白G4 單克隆抗體，可作用于內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞，促使其功能被激活，有效監(jiān)視并殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)生[14-15]。本研究中，觀察組與對照組比較，前者ORR 明顯更高。究其原因，信迪利單抗可激活T 細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體免疫功能的改善，有效避免腫瘤細(xì)胞免疫逃逸狀況的發(fā)生，與吉西他濱聯(lián)用可提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，從而提高臨床療效[16]。

CEA 具有廣譜性，屬于酸性糖蛋白，隨著肺癌病情發(fā)展，其水平顯著提高；CA125 具有較強(qiáng)的特異性，在肺鱗癌患者體內(nèi)呈現(xiàn)異常表達(dá)；CYFRA21-1 屬于上皮細(xì)胞中間絲蛋白家族，當(dāng)肺鱗癌發(fā)生后，在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)出高度表達(dá)；SCC 與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤、細(xì)胞外基質(zhì)降解及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，其水平在腫瘤進(jìn)展階段明顯提高[17]。本研究中，治療后觀察組與對照組比較，前者CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平明顯更低。究其原因，吉西他濱作為脫氧胞苷類似物，可對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性、周期性抵抗，在細(xì)胞復(fù)制過程中，代替核糖核苷酸還原酶抑制酶，發(fā)揮破壞作用，進(jìn)而起到抗癌效果，其毒性相對較低，作用機(jī)制較為獨(dú)特；聯(lián)合信迪利單抗可通過對機(jī)體自身免疫監(jiān)視系統(tǒng)進(jìn)行充分激活，起到監(jiān)視腫瘤細(xì)胞的作用，并將其殺滅，兩種藥物聯(lián)用能夠加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞清除效果，抑制腫瘤增長，從而降低腫瘤標(biāo)記物水平[18]。

腫瘤組織生長、增殖與血管新生密切相關(guān)，腫瘤血管具有較高的通透性，其生長速度較快，導(dǎo)致pH 值降低，出現(xiàn)缺氧狀況，進(jìn)而加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞攻擊性，促進(jìn)其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)，在酸性、缺氧環(huán)境中，免疫細(xì)胞作用受到抑制，導(dǎo)致病情加重，而VEGF 可對腫瘤血管形成進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)腫瘤血管新生，其水平在肺鱗癌患者體內(nèi)顯著提高[19-20]。本研究中，治療后觀察組與對照組比較，前者VEGF 水平明顯更低。究其原因，兩種藥物聯(lián)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，對腫瘤細(xì)胞增殖與腫瘤增長發(fā)揮抑制效果，減少新生血管，從而降低VEGF 水平。本研究中，觀察組與對照組比較，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯。究其原因，信迪利單抗具有較高的安全性，當(dāng)與吉西他濱聯(lián)用時(shí)，可防止加重藥物對機(jī)體的毒副作用，從而避免引起更多不良反應(yīng)。此外，治療后觀察組與對照組相比，前者有著更低的QOLLC13 評分。究其原因，信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱化療能夠促進(jìn)患者近期療效的提高，改善患者機(jī)體功能，促進(jìn)癥狀的緩解，而且不會(huì)增加不良反應(yīng)，使患者機(jī)體免疫力能夠得到一定程度的提高，最終促進(jìn)生活質(zhì)量的提高。

綜上所述，肺鱗癌患者采用信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱化療，能夠促進(jìn)近期療效的提高，對機(jī)體腫瘤標(biāo)記物、VEGF 水平的改善具有重要作用，可提高生活質(zhì)量，安全性較高，值得推廣。但本研究選取樣本量較少，研究時(shí)間較短，可能對結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響，在之后將采用大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。