仿制藥一致性評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀分析

劉裕

410005 長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院藥劑科，湖南長(zhǎng)沙

新藥是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物，其研制對(duì)技術(shù)人員的專業(yè)性要求高，不僅具有投入資金多、研究時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)出低等特點(diǎn)，而且還存在研制失敗的可能。仿制藥一般指原研藥在專利期滿后由非專利廠商生產(chǎn)的具有相同活性成分、規(guī)格、劑型、給藥途徑和治療作用，并經(jīng)證明其具有等同的有效性和安全性的藥品[1]。因此，在原研藥的基礎(chǔ)上推行仿制藥，不僅可以讓人們的選擇變得多樣化，也是大部分藥品研發(fā)企業(yè)不斷發(fā)展的必然選擇。仿制藥的價(jià)格比原研藥品價(jià)格低，且患者服用仿制藥也可以達(dá)到相同的治療效果。然而，由于仿制藥市場(chǎng)環(huán)境存在良莠不齊等問(wèn)題，仿制藥質(zhì)量一直都是人們關(guān)注的問(wèn)題。

當(dāng)前，我國(guó)仿制藥發(fā)展正處于轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期，為了能夠讓仿制藥在社會(huì)經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展政策中發(fā)揮價(jià)值，不僅要引進(jìn)先進(jìn)的仿制藥研究技術(shù)，也需要在原研藥基礎(chǔ)上進(jìn)行完善與創(chuàng)新，不斷提升仿制藥的實(shí)用價(jià)值。與此同時(shí)，仿制藥企業(yè)的發(fā)展，也可以進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)信息技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)改革的發(fā)展，讓制藥產(chǎn)業(yè)逐漸走向信息化與工業(yè)化。

一致性評(píng)價(jià)的背景及意義

我國(guó)約95%的仿制藥是2007年前批準(zhǔn)上市的，而當(dāng)時(shí)的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)不一，且缺乏科學(xué)性，如對(duì)仿制藥的體外溶出度實(shí)驗(yàn)未要求做溶出曲線對(duì)比、生物等效性試驗(yàn)可選非原研藥作為參比制劑等，使得我國(guó)仿制藥的質(zhì)量參差不齊，可能與原研藥質(zhì)量存在較大差異[2]?；诖?，我國(guó)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)(簡(jiǎn)稱“一致性評(píng)價(jià)”)要求對(duì)仿制藥的組方(處方)、原輔料、制備工藝和包裝材料等進(jìn)行“升級(jí)”，使仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥一致[3]。以《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》[國(guó)辦發(fā)(2016)8 號(hào)]為標(biāo)志的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)走過(guò)了5年歷程[4]。近年來(lái)，隨著仿制藥研發(fā)的深入，越來(lái)越多仿制藥擁有與原研藥同等療效，并且價(jià)格實(shí)惠，可確保百姓買得起、用得上。一致性評(píng)價(jià)是我國(guó)政府部門為了提高仿制藥質(zhì)量所采取的主要手段，是我國(guó)改變仿制藥企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)方式的有效方式，對(duì)我國(guó)仿制藥企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力的提升具有重要作用。

2018年12月，我國(guó)在“4+7”個(gè)試點(diǎn)地區(qū)啟動(dòng)帶量采購(gòu)工作，25 個(gè)入圍品種中有22 個(gè)是通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥。隨后我國(guó)全面試點(diǎn)省級(jí)帶量采購(gòu)工作。國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)均要求參選品種通過(guò)或視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)[5]。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥(過(guò)評(píng)仿制藥)在“帶量采購(gòu)”政策影響下逐漸在臨床用藥中占主導(dǎo)地位。帶量采購(gòu)的“過(guò)評(píng)仿制藥”與原研藥相比，體現(xiàn)出極大的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，不僅降低了醫(yī)院藥占比、藥品支出成本，同時(shí)為患者帶來(lái)較大的實(shí)惠，在保證藥品療效的同時(shí)，大大減輕了醫(yī)療成本負(fù)擔(dān)。

一致性評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題

我國(guó)2012年首次提出一致性評(píng)價(jià)的概念，到2013年制定工作方案和計(jì)劃，再到2015年全面完成基本藥物目錄品種質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)制定，從2016年正式啟動(dòng)，到2020年全面完成基本藥物質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，整體來(lái)看，其政策體系逐漸完善、技術(shù)要求不斷規(guī)范，但在細(xì)節(jié)上還是存在不足。一致性評(píng)價(jià)的目的是讓仿制藥的藥學(xué)質(zhì)量、臨床療效與原研藥一致，但僅僅通過(guò)體外溶出曲線和生物等效性研究并不能達(dá)到這一要求，其局限性體現(xiàn)在下面兩個(gè)維度。

評(píng)價(jià)指標(biāo)的局限性：決定仿制藥與原研藥質(zhì)量差異的因素有藥品的藥學(xué)特性、輔料、生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)、穩(wěn)定性和溶出度等。藥學(xué)等效性研究中未涵蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥物活性成分的晶型和粒度、雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的一致性比較。具體如下：①藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)藥物自身的性質(zhì)、來(lái)源、制備工藝與儲(chǔ)存等各個(gè)環(huán)節(jié)制定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用以檢測(cè)其藥品質(zhì)量是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。我國(guó)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)包含《中國(guó)藥典》等，內(nèi)容包括藥品質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。目前，各國(guó)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很難做到統(tǒng)一，我國(guó)與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比存在一定差距。②藥物活性成分的晶型和粒度。即使是同一種藥物，如果粒度或晶型不同，不僅物理性質(zhì)會(huì)有所不同，其生物活性也有明顯差異，干擾藥物的臨床使用。因此，晶型和粒度是需要研究及控制的重要指標(biāo)。③輔料。輔料影響藥物的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、體內(nèi)溶解度和體內(nèi)穩(wěn)定性。即使輔料的品種和型號(hào)相同，加入的量和順序上的差異也會(huì)對(duì)藥品的溶出過(guò)程產(chǎn)生很大影響，影響藥品的臨床療效。④雜質(zhì)。化學(xué)藥物中的雜質(zhì)可分為有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。有機(jī)雜質(zhì)通常與活性成分具有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可能具有一定的生理活性，有機(jī)雜質(zhì)研究主要體現(xiàn)在工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)的分析及控制。工藝雜質(zhì)可能來(lái)源于起始原料、起始原料引入的雜質(zhì)、其后續(xù)反應(yīng)物、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物與反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑。降解雜質(zhì)與化合物結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，所以，在藥物生產(chǎn)的過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)控制降解雜質(zhì)。針對(duì)敏感因素，包裝材料、貯藏條件等細(xì)節(jié)都應(yīng)考慮。同時(shí)，原輔料加入順序、溶解時(shí)間和溫度，尤其注射液制備時(shí)的除菌過(guò)濾時(shí)間、避光操作、充氮保護(hù)等措施都與降解雜質(zhì)相關(guān)聯(lián)。藥物活性物質(zhì)在儲(chǔ)存過(guò)程中降解情況的不同會(huì)影響活性物質(zhì)和雜質(zhì)的含量。此外，雜質(zhì)的含量高低還與不良反應(yīng)密切相關(guān)，因此，雜質(zhì)研究是否得到全面、準(zhǔn)確的分析和控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性和安全性[6]。⑤特殊劑型的質(zhì)量。腸溶制劑在酸性環(huán)境穩(wěn)定，不易溶出，但不合格的腸溶制劑可能在胃酸中會(huì)大部分溶出，影響小腸的吸收。緩、控釋制劑是基于時(shí)間控制的釋藥系統(tǒng)，應(yīng)在設(shè)計(jì)好的時(shí)限內(nèi)發(fā)揮作用，不合格的釋藥過(guò)程將影響藥物的吸收和利用，從而影響藥物療效。

評(píng)價(jià)方法的局限性：一致性評(píng)價(jià)包括藥學(xué)等效性研究和生物等效性研究，兼具藥學(xué)等效和生物等效的仿制藥被認(rèn)為具有治療等效性。但上述兩種評(píng)價(jià)方法均有局限性。①藥學(xué)等效性研究局限性：仿制藥的原料、原料來(lái)源、生產(chǎn)工藝、輔料種類與配比均可能與原研藥不同，因此，仿制藥的質(zhì)量不可能與原研藥完全相同，未知的質(zhì)量差異可能導(dǎo)致臨床使用結(jié)果的差異。體外研究往往是單批次，未涉及質(zhì)量穩(wěn)定性，而批間質(zhì)量是否穩(wěn)定對(duì)保證慢性病長(zhǎng)期用藥治療質(zhì)量至關(guān)重要。一致性評(píng)價(jià)中對(duì)體外溶出曲線參數(shù)值僅為區(qū)間要求，兩條溶出曲線間的差異≤10%即可，但依然存在非完全等效的可能性，進(jìn)而導(dǎo)致療效或不良反應(yīng)上的差異。②生物等效性研究局限性：因時(shí)間、樣本量以及健康受試者和患者生理狀況的差異，單劑量研究難以反映長(zhǎng)期用藥的實(shí)際情況。比如生物等效性研究通常選用的是健康受試者，但在臨床實(shí)際用藥時(shí)，患者的用藥時(shí)長(zhǎng)、劑量、生理身體狀況、年齡、性別以及基礎(chǔ)疾病等都不是試驗(yàn)時(shí)的理想狀態(tài)，會(huì)對(duì)藥品在體內(nèi)發(fā)揮作用產(chǎn)生影響。用于生物等效判定的重要參數(shù)值僅為區(qū)間要求，存在非完全等效的可能性，導(dǎo)致療效或不良反應(yīng)上的差異。治療窗窄的藥物，血藥濃度微小差異可能導(dǎo)致療效或不良反應(yīng)上的明顯差異。

局限性產(chǎn)生的影響

一致性評(píng)價(jià)的局限性不僅影響藥學(xué)等效研究和生物等效性研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，更會(huì)影響藥品療效和安全性。一致性評(píng)價(jià)缺乏長(zhǎng)期穩(wěn)定性和批間質(zhì)量差異的驗(yàn)證，隨時(shí)間變化和不同批次引起的質(zhì)量穩(wěn)定性差異最終體現(xiàn)在藥品的療效和安全性上。原研藥有大量“真實(shí)世界”證據(jù)，而仿制藥缺乏在“真實(shí)世界”中的治療安全性、有效性證據(jù)，一致性評(píng)價(jià)無(wú)法解決這個(gè)問(wèn)題。

基于此，“過(guò)評(píng)仿制藥”可能存在著以下問(wèn)題。①“過(guò)評(píng)仿制藥”與原研藥療效不等。只有將“過(guò)評(píng)仿制藥”與原研藥用于臨床患者，在實(shí)際的疾病治療中加以對(duì)比，才能得出仿制藥的真正臨床療效。療效不等體現(xiàn)在療效增強(qiáng)或減弱，意料之外的不良反應(yīng)或不良反應(yīng)的強(qiáng)度、頻率增加。②“過(guò)評(píng)仿制藥”的不良藥品。仿制藥的不良藥品明顯多于原研藥，體現(xiàn)在藥品顏色差異、變質(zhì)、含有異物、破損、漏液、無(wú)標(biāo)簽、無(wú)批號(hào)等。③“過(guò)評(píng)仿制藥”的不良反應(yīng)。不同生產(chǎn)企業(yè)以各自不同的處方、原輔料、工藝生產(chǎn)的相同藥品的不良反應(yīng)可能不完全一致，而我國(guó)一致性評(píng)價(jià)未包括不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。④“過(guò)評(píng)仿制藥”的不合格品。此處不合格品為國(guó)家藥監(jiān)部門對(duì)“過(guò)評(píng)仿制藥”進(jìn)行質(zhì)量抽查檢驗(yàn)檢出的不合格品，包括但不限于藥品有效期的隨意制定，與原研藥相比有效期不一致等情況。

原研藥與“過(guò)評(píng)仿制藥”臨床研究

現(xiàn)階段，臨床對(duì)原研藥與“過(guò)評(píng)仿制藥”臨床使用對(duì)比情況、臨床有效性及安全性相關(guān)研究相對(duì)較少。江濤等[7]行硫酸氫氯吡格雷片原研藥與仿制藥的分組對(duì)比研究，結(jié)果顯示兩組患者的治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原研藥價(jià)格明顯高于仿制藥。同樣選擇的是氯吡格雷，韓嘉倫等[8]研究患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)中使用藥物的信息及藥品費(fèi)用數(shù)據(jù)。結(jié)果帶量采購(gòu)中標(biāo)品種與原研品相比，具有療效可靠，安全性好的特點(diǎn)，且有較大價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

“過(guò)評(píng)仿制藥”用于臨床以后的安全性評(píng)價(jià)或不良反監(jiān)測(cè)研究開(kāi)展的不多，這與我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作完成時(shí)間不長(zhǎng)有一定的關(guān)系[9]。因?yàn)殡y以在短時(shí)間內(nèi)得到更多患者人群使用某種“過(guò)評(píng)仿制藥”的長(zhǎng)期觀察數(shù)據(jù)。

小 結(jié)

“過(guò)評(píng)仿制藥”的問(wèn)題反映了評(píng)價(jià)方法、內(nèi)容的局限以及一致性評(píng)價(jià)的不足之處。為了不讓一致性評(píng)價(jià)成為一次性評(píng)價(jià)，一致性評(píng)價(jià)的內(nèi)容還需進(jìn)一步完善。除生物等效性研究外，仿制藥在臨床療效上的一致性需要有更多的患者人群及其長(zhǎng)期觀察的數(shù)據(jù)來(lái)證明，臨床一致才是真正的一致。所以，在真實(shí)世界中檢驗(yàn)“過(guò)評(píng)仿制藥”的療效和安全性是必要的，也是一致性評(píng)價(jià)的趨勢(shì)和重要工作。通過(guò)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)獲得真實(shí)世界證據(jù)，既可以證實(shí)“過(guò)評(píng)仿制藥”與原研藥在臨床實(shí)際應(yīng)用中的療效相等，也可給“過(guò)評(píng)仿制藥”藥品說(shuō)明書(shū)的修改提供支持，同時(shí)輔助“過(guò)評(píng)仿制藥”上市的后安全性再評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等安全性監(jiān)管。