托烷司瓊改善圍手術(shù)期認(rèn)知功能的機(jī)制研究進(jìn)展Δ

李玉才，張棟斌，張維亮，遲永良#

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250000； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，濟(jì)南 250000)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)通常在患者出院后報(bào)告，早在1955年貝德福德就以“麻醉對(duì)老年人的不良大腦影響”的名稱對(duì)其進(jìn)行了描述，目前，POCD多采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表診斷，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶能力下降，注意力不集中，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)精神、人格異常[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，各類手術(shù)患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)POCD的發(fā)生率為56%。根據(jù)國際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究(ISPOCD)數(shù)據(jù)，老年患者(>60歲)術(shù)后7 d內(nèi)POCD的發(fā)病率約25.8%，術(shù)后3個(gè)月和1年P(guān)OCD的發(fā)病率分別約為29%和33.6%[2]。2021年2月，在《BJA Education》上發(fā)表的一篇文獻(xiàn)指出，POCD的防治仍然面臨嚴(yán)峻的形勢(shì)，POCD的發(fā)生率仍然高達(dá)33.3%，因此，POCD成為臨床上亟需解決的重要問題[3]。

托烷司瓊是圍手術(shù)期常用的止吐藥，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其同時(shí)具有一定的神經(jīng)保護(hù)特性[4]。托烷司瓊為5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，5-HT3受體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)區(qū)域，包括腦干、扣帶回皮質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)、前額葉皮質(zhì)、內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、杏仁核、伏隔核和黑質(zhì)，在學(xué)習(xí)、記憶以及空間認(rèn)知等生理活動(dòng)中起重要作用[5]。Walstab等[6]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT3受體過度表達(dá)，大鼠空間學(xué)習(xí)記憶的能力顯著加強(qiáng)。另一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，高齡髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)前使用托烷司瓊，術(shù)后POCD發(fā)生率為5.6%，顯著低于對(duì)照組(使用0.9%氯化鈉溶液)的14.4%，說明托烷司瓊可以降低POCD的發(fā)生率；同時(shí)，托烷司瓊組患者POCD的發(fā)生時(shí)間同樣明顯晚于對(duì)照組[7]。這一點(diǎn)值得進(jìn)一步探究。

托烷司瓊也是一種α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAchR )部分激動(dòng)劑，α7nAChR是細(xì)胞膜配體門控離子通道上的一類膽堿能受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基底前腦、海馬、大腦皮層和脊髓以及外周的許多神經(jīng)元中均有表達(dá)，膽堿能抗炎通路是一種神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)通路，通過迷走神經(jīng)反射作用于乙酰膽堿(Ach)和乙酰膽堿受體(nAchR)從而抑制炎癥反應(yīng)，當(dāng)存在外周炎癥的情況下，迷走神經(jīng)的傳入信號(hào)被激發(fā)，通知中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而激活另一條傳出迷走神經(jīng)，傳出迷走神經(jīng)激活脾神經(jīng)，釋放其神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素，通過腎上腺素能受體激活表達(dá)Ach轉(zhuǎn)移酶的T細(xì)胞，并促進(jìn)T細(xì)胞源性Ach的產(chǎn)生和釋放[8]。Ach隨后與巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞上含有煙堿受體的亞單位相互作用，抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，保護(hù)身體免受損傷。在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入Ach，發(fā)現(xiàn)各類促炎因子釋放增加，但當(dāng)Ach作用于敲除α7nAchR基因的大鼠，促炎因子沒有增加，證實(shí)α7nAchR是機(jī)體釋放促炎因子的關(guān)鍵物質(zhì)。α7nAchR是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的nAChR亞型，在認(rèn)知功能和空間學(xué)習(xí)中發(fā)揮著重要作用，對(duì)認(rèn)知功能退行性病變的大鼠進(jìn)行腦部解剖，發(fā)現(xiàn)α7nAchR含量降低。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在栓塞性卒中小鼠模型中，托烷司瓊預(yù)處理顯著降低了腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，改善了神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[9]。

1 中樞炎癥

麻醉手術(shù)后的中樞炎癥被認(rèn)為是POCD的重要發(fā)病機(jī)制[10]。多種嚙齒動(dòng)物手術(shù)模型中，外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)均上調(diào)[11]。麻醉手術(shù)后組織損傷和壞死細(xì)胞可釋放細(xì)胞核蛋白高遷移率族蛋白B1(HMGB1)進(jìn)入細(xì)胞外，通過識(shí)別外周來源的巨噬細(xì)胞膜表面的模式識(shí)別受體(如類Toll受體或晚期糖基化終末受體)，啟動(dòng)多種炎癥信號(hào)通路，釋放多種促炎因子[白細(xì)胞介素(IL)1β、IL-6和TNF-α等]，這些促炎因子又通過激活外周免疫細(xì)胞，釋放更多促炎因子，從而擴(kuò)大外周炎癥[12-13]。外周促炎因子還通過上調(diào)環(huán)氧合酶-2(COX-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，破壞血腦屏障，造成血腦屏障通透性增加，引起外周巨噬細(xì)胞及部分促炎因子進(jìn)入中樞系統(tǒng)，通過識(shí)別小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞膜表面的受體，活化上述2種膠質(zhì)細(xì)胞，造成炎癥的次聯(lián)級(jí)放大，釋放中樞炎癥因子[14]。因此，麻醉手術(shù)后的外周炎癥最終造成了中樞炎癥因子的增多。中樞炎癥能夠直接損傷神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致POCD的發(fā)生。同時(shí)有研究也發(fā)現(xiàn)，大鼠全身麻醉術(shù)后表現(xiàn)出學(xué)習(xí)、記憶能力下降，神經(jīng)元特異性烯醇化酶、中樞神經(jīng)特異蛋白S100β水平升高，提示大鼠發(fā)生POCD與神經(jīng)元損傷相關(guān)[15]。因此，減輕中樞炎癥可以極大地保護(hù)中樞神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能，改善POCD。

1.1 p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信號(hào)通路

p38 MAPK信號(hào)通路是一種經(jīng)典的炎癥信號(hào)通路[16]。促炎因子IL和TNF-α能夠激活p38 MAPK，p38 MAPK活化后引起該通路后續(xù)相關(guān)核因子，如核因子κB(NF-κB)等磷酸化，轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位后與TNF-α啟動(dòng)子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞中TNF-α的合成和釋放增加，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[17]。因此，可以通過靶點(diǎn)作用于p38 MAPK信號(hào)通路，抑制該通路，從而減輕炎癥反應(yīng)。Aminzadeh[18]的研究發(fā)現(xiàn)，托烷司瓊可以抑制p38 MAPK信號(hào)通路，降低炎癥水平，同時(shí)抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，減輕海馬神經(jīng)炎癥。張雨飛[19]對(duì)坐骨神經(jīng)損傷的大鼠采用鞘內(nèi)注射托烷司瓊，結(jié)果顯示，大鼠脊髓組織勻漿中炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-1β和 TNF-α等顯著減少，p38 MAPK蛋白同樣降低，表明托烷司瓊可減輕痛覺敏化，減少脊髓中炎癥細(xì)胞因子的釋放，并抑制p38 MAPK-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號(hào)通路的激活。由此，推測(cè)托烷司瓊可以抑制p38 MAPK信號(hào)通路，從而減少炎癥因子釋放，對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。

1.2 環(huán)腺苷酸(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)-CREB信號(hào)通路

cAMP是細(xì)胞內(nèi)的一種重要的第二信使，cAMP表達(dá)異常會(huì)影響學(xué)習(xí)記憶能力[20]。PKA是cAMP依賴的蛋白激酶，當(dāng)受到炎癥刺激后，cAMP可與PKA的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，釋放出催化亞基，進(jìn)一步活化PKA，PKA是學(xué)習(xí)、認(rèn)知和空間記憶形成的重要因素[21]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，電針顯著提高了PKA的激活，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)以及記憶能力明顯低于非電針治療穴位組，表明PKA確實(shí)可以降低學(xué)習(xí)和記憶水平，其機(jī)制可能是PAK參與了調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶等有關(guān)的信號(hào)通路[22]。CREB是極為重要的細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控因子，磷酸化后的CREB與神經(jīng)元的發(fā)育、突觸的可塑性以及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)密切相關(guān)。PKA被證明對(duì)CREB磷酸化起到促進(jìn)作用；同時(shí)，CREB可被代謝型與離子型受體介導(dǎo)的蛋白激酶序列磷酸化而激活，例如，cAMP/CREB信號(hào)通路、Ca2+/CaMKII/CREB信號(hào)通路和MAPK/CREB信號(hào)通路，最終都匯聚于CREB，進(jìn)而改善學(xué)習(xí)與記憶的能力[23-24]。Pak等[25]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CREB的數(shù)量增加或者激活均可促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，反之，抑制CREB的活性則會(huì)抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。有研究對(duì)POCD大鼠進(jìn)行解剖，發(fā)現(xiàn)POCD大鼠海馬區(qū)cAMP、PKA、CREB及磷酸化CREB(p-CREB)的含量以及p-CREB/CREB比值下降，該變化在麻醉術(shù)后第1日最明顯，雖然麻醉術(shù)后第3日、第7日其表達(dá)量逐漸升高，但仍低于正常組的表達(dá)水平。研究結(jié)果提示，PKA、cAMP、CREB及p-CREB表達(dá)的變化與手術(shù)組麻醉后5-HT3受體表達(dá)變化趨勢(shì)相符，麻醉術(shù)后第3日和第7日其表達(dá)水平逐漸升高可能與5-HT3表達(dá)逐漸增加有關(guān)[26]。因此，托烷司瓊作為5-HT3受體拮抗劑，可干預(yù)5-HT3與其受體相互作用，進(jìn)而促進(jìn)CREB磷酸化，改善認(rèn)知功能。

1.3 P物質(zhì)(SP)/神經(jīng)激肽1受體(NK1R)信號(hào)通路

SP大量分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在炎癥過程中起著關(guān)鍵作用，其可以誘導(dǎo)和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的多個(gè)方面，如白細(xì)胞激活、促炎因子產(chǎn)生和肥大細(xì)胞激活[27]。SP與NK1的相互作用能促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥免疫反應(yīng)，SP可顯著促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，抑制脂多糖(LPS)介導(dǎo)的神經(jīng)元炎癥反應(yīng)，促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生成物在整個(gè)大腦中也會(huì)增加[28]。研究結(jié)果表明，5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊抑制LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)元炎癥反應(yīng)并促進(jìn)抗炎反應(yīng)，減少炎癥反應(yīng)[29]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，采用腹腔內(nèi)注射托烷司瓊后，結(jié)果顯示，促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)減少，炎癥減輕。托烷司瓊是5-HT3受體的高效抑制劑，可迅速吸收并容易穿透血腦屏障。即使在外周給藥，托烷司瓊也能穿透血腦屏障并抑制大腦區(qū)域的5-HT3受體，因此，托烷司瓊可減少5-羥色胺誘導(dǎo)的SP釋放，繼而減輕中樞炎癥，對(duì)POCD具有保護(hù)作用[30]。有研究結(jié)果證明，托烷司瓊通過減少海馬中TNF-α和 NF-κB的核移位，減輕了海馬神經(jīng)炎癥[28]。其機(jī)制可能是托烷司瓊直接調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞，抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)調(diào)節(jié)突觸前SP釋放以抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[31]。因此，臨床中應(yīng)用托烷司瓊可以減輕炎癥，改善認(rèn)知功能。

2 神經(jīng)退行性性病變

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，POCD與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)密切相關(guān)[32]。無論是在Logistic回歸分析還是線性回歸分析中，POCD都是長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因子，發(fā)生POCD的患者短期或長(zhǎng)期罹患AD相關(guān)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加高達(dá)12.5倍[33]。β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積刺激小膠質(zhì)細(xì)胞增殖引起的炎癥反應(yīng)是AD的核心病理機(jī)制，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能分泌并釋放炎癥介質(zhì)和炎癥因子；同時(shí)，AD腦內(nèi)的Aβ沉積可能導(dǎo)致觸發(fā)胱天蛋白酶激活的細(xì)胞信號(hào)通路的改變、造成炎癥次聯(lián)級(jí)放大，損害神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能的減弱[34]。

α7nAchR被認(rèn)為是治療AD等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)，膽堿能系統(tǒng)參與認(rèn)知過程，該系統(tǒng)的功能障礙可導(dǎo)致各種癡呆，膽堿能缺陷還會(huì)改變血腦屏障的通透性，導(dǎo)致代謝物的錯(cuò)誤運(yùn)輸，阻礙淀粉樣斑塊的清除，從而使疾病惡化，而托烷司瓊作為α7nAchR激動(dòng)劑可與淀粉樣蛋白胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，改善空間記憶能力[35]。托烷司瓊可通過降低TNF-α、COX-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)水平來減輕Aβ誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)炎癥，減弱海馬凋亡標(biāo)志物Caspase-3的活性[36]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在行為檢查中，使用托烷司瓊后，Aβ誘導(dǎo)的大鼠空間記憶損傷顯著改善。有研究對(duì)去卵巢雌性大鼠模型提前采用注射托烷司瓊預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞向大腦的轉(zhuǎn)運(yùn)減少，TNF-α水平降低，識(shí)別記憶增強(qiáng)[37]。Callahan等[38]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用濃度為0.1～10.0 mg/kg的托烷司瓊腹腔注射可改善大鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力，提高了其在新環(huán)境中的識(shí)別能力。對(duì)于托烷司瓊的使用量，在托烷司瓊改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)，劑量不同效果也不同，1日服用5、10和20 mg托烷司瓊治療10 d后可以顯著改善整體認(rèn)知缺陷和P50抑制缺陷，其原因可能與α7nAchR受體的數(shù)量改變有關(guān)，但由于研究較少，需要進(jìn)一步探究[39]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于衰老導(dǎo)致腦老化繼而發(fā)生神經(jīng)退行性疾病，沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)可以延緩衰老，因此，SIRT1可以作為治療神經(jīng)退行性疾病的靶點(diǎn)[40]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，腹腔內(nèi)注射托烷司瓊，解剖后發(fā)現(xiàn)腦形態(tài)學(xué)異常改變得到了改善，其機(jī)制可能是托烷司瓊可抑制氧化應(yīng)激、減少炎癥介質(zhì)釋放與細(xì)胞凋亡，提高SIRT1在衰老動(dòng)物腦中的表達(dá)[41]。托烷司瓊可以有效抑制NF-κB信號(hào)通路，該通路在神經(jīng)促炎因子的上調(diào)中起重要作用，因此，托烷司瓊可以改善AD患者的認(rèn)知功能[42]。

3 小結(jié)

我國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年手術(shù)患者日益增多，老年人術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙更應(yīng)受到重視。目前，在POCD的確切發(fā)病機(jī)制中，中樞炎癥機(jī)制已經(jīng)被廣泛接受。托烷司瓊在圍手術(shù)期應(yīng)用廣泛，除止吐作用外，其改善認(rèn)知功能的作用也具有很大的應(yīng)用前景，其作用機(jī)制主要是通過調(diào)控多種信號(hào)通路，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，抑制中樞炎癥。在長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙疾病中，托烷司瓊作為α7nAchR部分激動(dòng)劑，可以調(diào)節(jié)膽堿能抗炎通路從而介導(dǎo)免疫系統(tǒng)，同時(shí)可以通過抑制氧化損傷、線粒體功能障礙和炎癥介質(zhì)過度產(chǎn)生，促進(jìn)對(duì)SIRT1蛋白的表達(dá)，延緩腦老化所致神經(jīng)退行性疾病。未來應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模和高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，側(cè)重于研究托烷司瓊與其他藥物的有效性比較，以及發(fā)揮作用的確切機(jī)制，同時(shí)進(jìn)一步確定藥物最佳使用時(shí)間和劑量，從而在臨床中更好地應(yīng)用該藥。