奧沙利鉑致間質(zhì)性肺疾病的文獻病例分析Δ

王相峰，劉雨晴，高 歡，王思文，張潮鶴

(1.吉林大學第一醫(yī)院藥學部，長春 130021； 2.吉林大學第二醫(yī)院腫瘤血液科，長春 130021)

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是一類主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病，胸部X線檢查示彌漫陰影，活動時出現(xiàn)呼吸困難和干咳，并且有進行性加重的癥狀。目前，ILD是很多抗腫瘤藥的較為常見的不良反應，如異環(huán)磷酰胺、博來霉素、替西羅莫司、紫杉醇和拓撲替康等，輕者引起肺炎，重者導致肺纖維化，甚至引起呼吸衰竭、死亡。奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥，通過DNA加合物的形成干擾DNA復制和轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，有較好的耐受性，在臨床上主要被用于治療胃腸道腫瘤，是鉑類藥物中首個被批準治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的藥品。奧沙利鉑常見的不良反應有神經(jīng)毒性、血液和胃腸道毒性、中性粒細胞減少、惡心和嘔吐等。目前，越來越多的報道指出奧沙利鉑可能會導致ILD，甚至導致患者死亡。為此，本研究對國內(nèi)外文獻報道的奧沙利鉑引起的ILD進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“奧沙利鉑”“不良反應”“間質(zhì)性肺病”“間質(zhì)性肺炎”“肺纖維化”和“肺毒性”等為中文檢索詞，以“oxaliplatin”“FOLFOX”“adverse reaction”“interstitial lung disease”“inter-stitial pneumonia”“pulmonary fibrosis”和“pulmonary toxicity”等為英文檢索詞，檢索MEDLINE、PubMed、Web of Science、SpringerLink、Ovid、Embase、Wiley Oline Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫等，收集期刊文獻中奧沙利鉑致ILD的病例報道類文獻。納入標準：(1)單獨使用奧沙利鉑或者聯(lián)合應用奧沙利鉑進行治療或輔助治療；(2)患者治療前無間質(zhì)性肺炎、肺纖維化等ILD；(3)間質(zhì)性肺炎診斷明確與奧沙利鉑相關(guān)；(4)停用或者更換奧沙利鉑后ILD無進展或惡化；(5)患者基本信息完善，有較清楚的診斷、治療和轉(zhuǎn)歸等信息。排除標準：(1)治療前已有相關(guān)肺部疾病，應用奧沙利鉑后病情加重，無法判斷病情加重是由奧沙利鉑導致還是原病情惡化所致；(2)患者信息不完善，缺乏最終診斷結(jié)果；(3)非病例報告類文獻。

1.2 方法

由2名研究者按納入和排除標準獨立篩選文獻，應用自行設(shè)計的Excel表格提取資料并交叉核對。提取患者基本信息，包括性別、年齡、用藥原因、合并疾病、奧沙利鉑使用情況(用藥方案、用藥周期和累積劑量)、影像學/放射學檢查、肺部疾病類型、不良反應的處置方法及轉(zhuǎn)歸情況等，系統(tǒng)分析奧沙利鉑致ILD的臨床特點及可能的機制。對收集到的資料和數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻收集及患者的一般情況

共收集到奧沙利鉑相關(guān)ILD患者35例，來自27篇病例報告類文獻。35例患者中，韓國[1-4]、西班牙[5-8]各6例，日本[9-11]5例，巴西[12]、德國[13-14]各3例，澳大利亞[15]、比利時[8,16]、美國[17-18]和英國[19-20]各2例，法國[21]、墨西哥[22]、意大利[23]和智利[24]各1例；男性患者26例，女性患者9例；年齡30～79歲；29例患者患有結(jié)直腸癌(伴有或不伴有轉(zhuǎn)移)，4例患者患有胃癌(伴有或不伴有轉(zhuǎn)移)，2例患者患有肝癌(伴有或不伴有轉(zhuǎn)移)，見表1。

表1 35例服用奧沙利鉑致ILD患者的臨床資料Tab 1 Clinical data of 35 patients with interstitial lung disease induced by oxaliplatin

2.2 用藥情況

35例患者均為聯(lián)合用藥，其中33例患者使用FOLFOX方案(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)或改良的FOLFOX方案；1例患者使用奧沙利鉑、卡培他濱和貝伐單抗聯(lián)合治療方案；1例患者在第1個周期服用奧沙利鉑和卡培他濱，由于藥品不良反應，改用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療7個周期。35例患者聯(lián)合應用奧沙利鉑1～22個周期，中位數(shù)為8個周期。其中27例報道了奧沙利鉑的累積劑量，平均累積劑量為716.1 mg/m2(范圍為85～1 716 mg/m2，中位數(shù)為680 mg/m2)。

2.3 ILD發(fā)生情況

35例患者在進行化療前均無ILD報道。經(jīng)奧沙利鉑聯(lián)合治療后，18例患者診斷為ILD，8例患者診斷為肺纖維化，3例患者診斷為隱源性組織性肺炎，2例患者診斷為成人呼吸窘迫綜合征，2例患者診斷為嗜酸性肺炎，1例患者診斷為間質(zhì)性肺炎，1例患者診斷為肉芽腫性炎癥。35例患者胸部X線或(和)高分辨率CT檢查結(jié)果顯示，肺部均有磨玻璃樣影像學改變。其中30例患者經(jīng)血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗、支氣管鏡活檢、肺活檢和血清學等其他檢查手段，排除了其他肺部疾病。

2.4 不良反應的處置及轉(zhuǎn)歸

患者入院表現(xiàn)通常為呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，并且病情進展迅速。入院后，醫(yī)師首先停用化療藥，根據(jù)經(jīng)驗進行抗感染治療，效果欠佳，然后改用高劑量皮質(zhì)類固醇進行治療。35例患者中，31例接受皮質(zhì)類固醇治療：16例病情得到改善，其中1例接受皮質(zhì)類固醇、乙酰半胱氨酸、環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白聯(lián)合治療；15例經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療后死亡，其中1例接受皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白聯(lián)合治療。未進行皮質(zhì)類固醇治療的4例患者中，1例停藥，未接受皮質(zhì)類固醇治療，病情好轉(zhuǎn)；2例將聯(lián)合用藥中的奧沙利鉑改為伊立替康，病情好轉(zhuǎn)；1例未及時進行治療，死亡。

3 討論

奧沙利鉑在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療和輔助治療中顯示出良好的療效，對其他胃腸道惡性腫瘤也有療效，如胃癌和胰腺癌。奧沙利鉑常見的不良反應有神經(jīng)毒性、血液和胃腸道毒性、過敏反應、中性粒細胞減少、惡心和嘔吐、胃腸道毒性、氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶水平升高以及疲勞等[4,25]。Moskovitz等[4]發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑相關(guān)肺毒性的病例中，大多數(shù)為男性患者，年齡>60歲，接受奧沙利鉑治療的時間<6個月。本研究收集到35例病例，死亡16例(占45.7%)，男性患者26例(占74.3%)；26例男性患者中，年齡>60歲者居多(22例，占84.6%)，接受奧沙利鉑治療的時間<6個月者居多(19例，占73.1%)，基本與文獻報道相符。

35例患者中，33例按照FOLFOX方案(奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)進行治療。De Weerdt等[8]的研究結(jié)果表明，F(xiàn)OLFOX方案化療引起ILD的時間中位數(shù)為第8個化療周期，奧沙利鉑累積劑量為729.8 mg/m2。本研究中，患者聯(lián)合應用奧沙利鉑1～22個周期，中位數(shù)為8個周期，奧沙利鉑平均累積劑量為716.1 mg/m2(范圍為85～1 716 mg/m2，中位數(shù)為680 mg/m2)，與文獻報道類似。在使用5-氟尿嘧啶和順鉑治療的患者中，很少有急性肺纖維化事件的報道。到目前為止，還沒有報道將單一療法中的亞葉酸(亞葉酸鈣)與肺部毒性聯(lián)系起來。5-氟尿嘧啶是一種胸苷酸合成酶抑制劑，其抗代謝特性可被葉酸增強，為常用的化療藥，不良反應包括脫發(fā)、口炎、嘔吐、冠狀動脈痙攣、手足綜合征、腹瀉和骨髓抑制[8,26]。Usui等[9]報告了類似的FOLFOX引起ILD的病例，患者在重新使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣和伊立替康后沒有復發(fā)。本研究中，2例患者將奧沙利鉑改為伊立替康，病情均有所緩解。提示5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣單獨應用不是FOLFOX誘導ILD的原因，引起ILD的藥物是奧沙利鉑。本研究對納入的35例患者依照Naranjo評估量表分析奧沙利鉑與ILD的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)24例的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”，11例為“可能”，說明奧沙利鉑與ILD的關(guān)聯(lián)性強。

藥物導致的ILD通常是非特異性的，包括咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱或呼吸衰竭。ILD的診斷除外肺部癥狀(如干咳、進行性呼吸困難等)、體征(肺部聽診velcro啰音)以及肺功能呈限制性通氣功能障礙，大都需要進行胸部高分辨率CT檢查和支氣管肺泡灌洗，必要時還要經(jīng)各種手段進行肺活檢和病理檢查[27]。對肺部進行組織學檢查以確定可能的感染情況(如分枝桿菌感染中的干酪樣肉芽腫)，可能有助于確定可疑藥物致肺部疾病的鑒別診斷[14,28]。

本研究中，有31例患者接受皮質(zhì)類固醇治療，7例為女性，24例為男性。皮質(zhì)類固醇治療有效的患者，奧沙利鉑聯(lián)合用藥方案的治療周期平均為7.25個周期(范圍為1～15個周期，中位數(shù)為7.5個周期)。上述患者接受的奧沙利鉑劑量平均為569.5 mg/m2(范圍為85～1 200 mg/m2，中位數(shù)為580 mg/m2)。皮質(zhì)類固醇在女性中的半衰期比男性短，但接受皮質(zhì)類固醇治療的7例女性患者中，有6例(占85.7%)的癥狀有改善，而24例男性患者中僅10例(占41.7%)的癥狀有所改善。這種差異可能是因為女性對皮質(zhì)類固醇表現(xiàn)出更高的敏感性[29]。1例接受皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白聯(lián)合治療后死亡的患者被診斷出患有韋格納肉芽腫病并伴有肺部受累，這可能是導致ILD進展嚴重和死亡的原因[5]。雖然皮質(zhì)類固醇已被用于治療肺纖維化急性加重，但其療效有限[9,30]。有報道表明，環(huán)孢素A對特發(fā)性肺纖維化是有效的[31-33]。日本呼吸學會建議皮質(zhì)類固醇療法結(jié)合免疫抑制劑治療，包括環(huán)孢素A、硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺，是治療肺纖維化急性加重的替代療法之一[9]。目前有文獻報道，1例接受皮質(zhì)類固醇、乙酰半胱氨酸、環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白聯(lián)合治療的患者病情得到改善[8]。

目前，奧沙利鉑導致ILD的機制尚未明確。有研究指出，谷胱甘肽是人體肺內(nèi)一種主要的小分子抗氧化劑，對氧化劑介導的肺部疾病具有保護作用，奧沙利鉑可能導致患者谷胱甘肽耗竭，導致肝竇阻塞、內(nèi)皮損傷以及靜脈周圍纖維化[3-4,11]。目前，可分析奧沙利鉑導致ILD的危險因素包括：(1)年齡，>60歲人群多發(fā)；(2)性別，男性的發(fā)生率較高，且男性的死亡率較高；(3)治療周期，治療時間的中位數(shù)為8個周期，奧沙利鉑平均累積劑量為716.1 mg/m2。有研究建議，所有接受化療超過7個周期或奧沙利鉑總劑量為650 mg/m2的患者，都應進行客觀的肺檢查，如肺功能檢查、放射學/影像學檢查等[10]。若有明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，病情進行性加重，應及時停用化療藥或更換化療藥，給予大劑量皮質(zhì)類固醇治療。結(jié)合患者病情，可以考慮予以乙酰半胱氨酸、環(huán)磷酰胺和免疫抑制劑等藥物進行輔助治療。目前認為，奧沙利鉑的累積劑量達716.1 mg/m2時，ILD發(fā)生的概率高。

總之，奧沙利鉑致ILD的機制尚不清楚，缺乏有效的治療方案。本研究可以提醒醫(yī)護人員重視奧沙利鉑的肺毒性，使用時應權(quán)衡風險和益處，充分考慮其危險因素，對使用奧沙利鉑的患者應進行肺功能和影像學/放射學檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)不良反應，及時調(diào)整用藥方案。