應(yīng)用血栓彈力圖檢測血小板抑制率指導(dǎo)急性非心源性卒中抗血小板治療的研究

劉勇 馮雪梅 王娟

四川省宜賓市第四人民醫(yī)院神經(jīng)?？?，四川宜賓 644000

全球疾病負(fù)擔(dān)研究（globalburden of disease study，GBD）數(shù)據(jù)顯示，卒中已成為致我國居民死亡的首位疾病[1,2]，我國缺血性腦卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%[3]。缺血性腦卒中的特異性治療措施中，“抗血小板”是最常用、最普遍的治療措施。自2013年以來，針對抗血小板治療的原則、建議和進(jìn)展，國內(nèi)外陸續(xù)發(fā)布并更新一系列關(guān)于缺血性腦卒中的各種指南及專家共識[4,5]。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物在臨床一線中發(fā)揮重要作用，但由于存在藥物抵抗等因素，可能出現(xiàn)病情惡化或復(fù)發(fā)，也有過度抗血小板治療而引發(fā)出血事件。利用血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）評價抗血小板藥物的治療效果有效[6]，可為缺血性腦卒中患者抗血小板藥物個體化治療提供依據(jù)。本研究旨在探討應(yīng)用TEG 檢測血小板抑制率，結(jié)合臨床預(yù)后和終點事件，明確其在急性非心源性卒中抗血小板治療中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2021 年10 月于四川省宜賓市第四人民醫(yī)院住院確診的100 例初發(fā)急性非心源性卒中患者為研究對象，根據(jù)是否行TEG 檢測分為觀察組（行TEG 檢測）和對照組，每組各50 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性非心源性卒中；②無阿司匹林及氯吡格雷使用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性腦栓塞；②有血液病或出血傾向；③活動性消化性潰瘍；④血小板計數(shù)<100×109/L；⑤嚴(yán)重肝腎衰竭、心功能不全。本研究通過四川省宜賓市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：2020 倫審第001 號），所有入組患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 入院后根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2018、中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2015 及Essen 卒中風(fēng)險評分量表（Essen stroke risk rating scale，ESRS）評分選擇抗血小板藥物，包括阿司匹林（德國拜耳醫(yī)藥公司，國藥準(zhǔn)字J20171021，100mg/片）、氯吡格雷（杭州賽諾菲公司，商品名波立維，國藥準(zhǔn)字J20180029，75mg/片），根據(jù)以上指南和量表，使用阿司匹林或氯吡格雷單抗血小板治療及兩者聯(lián)合雙抗血小板治療，均連續(xù)用藥1 周。

1.2.2 血小板抑制率檢測 觀察組患者入院后先采血，然后再給予相應(yīng)的抗血小板藥物，治療1 周后再次采血，應(yīng)用TEG（重慶鼎潤，DRNX-Ⅲ型）及其配套試劑，依據(jù)使用抗血小板藥物的情況檢測血小板抑制率。

1.3 評價指標(biāo)

氯吡格雷治療后二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率30%～90%為正常，>90%為過度抑制，<30%為低反應(yīng)性或藥物抵抗。阿司匹林治療后花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率50%～90%為正常，>90%為過度抑制，<50%為低反應(yīng)性或藥物抵抗。抑制率在正常范圍者藥物保持不變，抑制率>90%者需控制藥物劑量，密切觀察有無出血征象；抑制率低于正常下限者可增加藥物劑量或換用其他抗血小板藥物[7]。

1.4 療效評估及安全性

觀察患者出院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、隨訪3 個月時改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分與終點事件（卒中復(fù)發(fā)、出血及死亡事件等）的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本資料比較

兩組患者入院時的基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基本資料比較

2.2 AA 或ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率變化比較

觀察組共有27 例患者行單抗血小板治療，其中13 例單用阿司匹林的患者檢測AA 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，14 例單用氯吡格雷的患者檢測ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率；觀察組23 例聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷行雙抗血小板治療的患者檢測AA+ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。治療后觀察組的AA、ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均分別顯著高于治療前（P<0.05），治療后雙抗者的AA、ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均分別高于單抗者（P<0.05），見表2。

表2 AA、ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較（，%）

表2 AA、ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較（，%）

注：與治療前比較，*P<0.05；與阿司匹林比較，▲P<0.05；與氯吡格雷比較，△P<0.05

2.3 療效及不良事件發(fā)生情況

觀察組患者出院時的NIHSS 評分、隨訪3 個月時mRS 評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組良好功能結(jié)局者（mRS 評分0～2分）多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者的卒中復(fù)發(fā)及出血發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3、4。

表3 兩組患者的神經(jīng)功能缺損及臨床結(jié)局比較（，分）

表3 兩組患者的神經(jīng)功能缺損及臨床結(jié)局比較（，分）

表4 兩組患者的良好功能結(jié)局（mRS 評分0～2 分）、終點事件比較[n（%）]

3 討論

研究證實，阿司匹林和氯吡格雷是國內(nèi)外相關(guān)指南共識推薦常用的缺血性腦卒中治療藥物[8-10]，但仍有10%～20%的患者經(jīng)規(guī)律的抗血小板藥物治療后出現(xiàn)反復(fù)的卒中復(fù)發(fā)，表明對抗血小板藥物的反應(yīng)性較低，臨床上稱作抗血小板藥物抵抗[11]。由于抗血小板藥物抵抗或低反應(yīng)性的存在，可能出現(xiàn)病情加重或復(fù)發(fā)，且使用強(qiáng)化抗血小板治療，與更多、更嚴(yán)重的出血事件有關(guān)。目前針對阿司匹林及氯吡格雷的基因多態(tài)性與藥物抵抗關(guān)系的臨床研究取得一定進(jìn)展，尤其與氯吡格雷抵抗有關(guān)的CYP2C19 基因突變[12]。

阿司匹林抗血小板聚集的機(jī)制是通過不可逆抑制環(huán)氧化酶的合成，減少血栓素A2 的生成以抑制血小板聚集而發(fā)揮抗血栓作用[13]。氯吡格雷抗血小板聚集的機(jī)制是在肝臟內(nèi)經(jīng)兩步代謝形成活性代謝產(chǎn)物，與血小板表面的P2Y12 受體不可逆結(jié)合，進(jìn)而抑制ADP 介導(dǎo)的糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 復(fù)合物的活化，抑制血小板聚集[14]，因此，可用血小板抑制率來評價抗血小板藥物的療效，從而及時進(jìn)行干預(yù)，減少復(fù)發(fā)及出血風(fēng)險。

TEG 檢測值可反映血液凝固動態(tài)變化的綜合指標(biāo)。本研究應(yīng)用TEG 對抗血小板藥物治療前后的血小板抑制率改變情況、血小板抑制率異常者進(jìn)行分析調(diào)整，并評估預(yù)后情況，結(jié)果顯示，AA、ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均顯著高于治療前，雙抗治療患者的AA、ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均分別高于單抗者，提示阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用具有相互協(xié)同效應(yīng)，AA 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率升高的同時可使ADP 途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率進(jìn)一步升高，兩種路徑同時抑制血小板聚集時存在相互促進(jìn)的作用結(jié)果。邱石等[15]采用Meta 分析方法分析阿司匹林、氯吡格雷及兩者聯(lián)用的抗血小板作用效果，共納入5 篇病例對照研究，提示常規(guī)劑量的阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療具有協(xié)同作用，與本研究結(jié)果一致。觀察組出院時的NIHSS 評分、隨訪期間mRS 評分均低于對照組，觀察組良好功能結(jié)局者多于對照組，且卒中復(fù)發(fā)、出血發(fā)生率均低于對照組。2013 年Wang等[16]研究提出阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合治療能有效減少卒中復(fù)發(fā)且不增加出血風(fēng)險[16]。Rowe等[17]發(fā)現(xiàn)，TEG 在急性缺血性卒中的抗血小板個體化治療中，不僅能夠動態(tài)監(jiān)測藥物療效，且還能改善卒中患者的臨床預(yù)后，具有一定的臨床價值[18]。當(dāng)然，有條件者同時聯(lián)合基因分型篩查選擇用藥方案可能更為全面。有研究發(fā)現(xiàn)攜帶1 個或2 個CYP2C19 失活等位基因的患者氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的血清學(xué)濃度明顯偏低[19]。最新的CHANCE-2 研究結(jié)果顯示，帶有CYP2C19 功能缺失等位基因的中國輕型缺血性卒中（NIHSS 評分≤3）或TIA 患者中，阿司匹林與替格瑞洛聯(lián)用預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林，前者比后者90d 內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率降低23%[20]。

綜上所述，應(yīng)用TEG 檢測血小板抑制率可指導(dǎo)急性非心源性卒中患者抗血小板治療，通過療效評估和危險分層，減少復(fù)發(fā)及出血事件，改善患者的臨床預(yù)后，值得在臨床工作中推廣。