功能性二尖瓣關(guān)閉不全手術(shù)治療策略的研究進(jìn)展

希爾艾力·鐵木爾尼亞孜、徐飛綜述，鳳瑋審校

功能性二尖瓣關(guān)閉不全（FMR），又稱繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全，是一種常見的二尖瓣功能障礙性疾病。根據(jù)其病因，可分為缺血性FMR 和非缺血性FMR；也可以分為房性FMR 和室性FMR。既往報(bào)道，心肌梗死后FMR 的發(fā)生率可高達(dá)21%[1]，接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者中約28%存在不同程度的FMR，其中2.7%反流量在中度及以上[2]，而在主動(dòng)脈瓣疾病接受主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者中高達(dá)75%存在不同程度的FMR[3]。

FMR 不存在瓣葉、腱索及乳頭肌等的器質(zhì)性病變，在糾正病因后有些患者二尖瓣反流量有望得到改善甚至消失，因此其治療與器質(zhì)性二尖瓣病變有所不同。在糾正FMR 的病因時(shí)是否同期行二尖瓣手術(shù)，要綜合考慮病因、反流量大小、房室擴(kuò)大程度和患者本身?xiàng)l件等因素。一般認(rèn)為，輕度FMR 會(huì)隨著病因的糾正得到改善，無(wú)需手術(shù)干預(yù)；而重度FMR 存在不改善甚至惡化、加重心力衰竭等風(fēng)險(xiǎn)，因此指南推薦在進(jìn)行CABG 或者主動(dòng)脈瓣手術(shù)的同時(shí)行二尖瓣的手術(shù)干預(yù)[4]。至于中度FMR，根據(jù)病因的不同，治療策略上目前存在著一定的爭(zhēng)議。本文將回顧近年來(lái)與FMR 手術(shù)策略相關(guān)的研究進(jìn)展，總結(jié)與探討不同手術(shù)治療策略在適應(yīng)證及臨床結(jié)果上的差異。

1 不同手術(shù)治療策略

1.1 二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)

二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)是二尖瓣成形術(shù)中最為常用的一種方式[也有文獻(xiàn)定義為限制性二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)（restrictive mitral annuloplasty，RMA）]。如前所述，F(xiàn)MR 相較于器質(zhì)性二尖瓣病變存在其特殊性：房室擴(kuò)大引起的二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張繼而導(dǎo)致瓣葉對(duì)合面積不夠是引起FMR 最常見且主要的原因。因此，對(duì)于此類患者進(jìn)行RMA 是一種針對(duì)病因的較為直接的處理方式，且技術(shù)固定、產(chǎn)品（成形環(huán)/帶）成熟，也是很多外科醫(yī)生的優(yōu)先選擇。

缺血性FMR 的治療策略一直以來(lái)備受關(guān)注。對(duì)于重度缺血性FMR的患者，CTSN試驗(yàn)結(jié)果顯示[5]，與二尖瓣置換相比，接受RMA 的患者二尖瓣反流復(fù)發(fā)率、心力衰竭相關(guān)不良事件發(fā)生率及心血管疾病導(dǎo)致的再住院率更高。因此，對(duì)于重度缺血性FMR 的患者，指南推薦在CABG 時(shí)同期行二尖瓣置換術(shù)[4]。對(duì)中度缺血性FMR 的治療，有臨床研究證實(shí)CABG+RMA 較單純CABG 能更有效地改善患者心功能，并且可以減少反流復(fù)發(fā)，兩種手術(shù)方式在患者生存率上無(wú)明顯差異[6]。而CTSN 試驗(yàn)在中度缺血性FMR 的人群中發(fā)現(xiàn)，與單純CABG 相比，雖然CABG+RMA 可以更好地改善二尖瓣反流，但后者未能帶來(lái)生存獲益，反而增加了神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及室上性心律失常的發(fā)生率[7]。因此，中度缺血性FMR 的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

主動(dòng)脈瓣病變是引起FMR 的另一個(gè)常見病因。如前所述，對(duì)于接受主動(dòng)脈瓣手術(shù)且合并重度FMR的患者，指南推薦同期進(jìn)行二尖瓣手術(shù)（成形術(shù)或置換術(shù)）[8]。然而，對(duì)于中度FMR 目前存在爭(zhēng)議。Kowalówka 等[9]的Meta 分析報(bào)道，對(duì)于主動(dòng)脈瓣狹窄合并中度FMR 的患者，若不存在術(shù)后反流惡化風(fēng)險(xiǎn)（如持續(xù)性心房顫動(dòng)、左心房嚴(yán)重?cái)U(kuò)大、肺動(dòng)脈高壓等），行單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)是合理的。在既往研究中，我們也對(duì)合并中度FMR 的患者回顧性比較了單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)與主動(dòng)脈瓣置換術(shù)同期行RMA 術(shù)后近、中期臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)果相似[10]。關(guān)于這部分患者手術(shù)治療方式的選擇，目前相關(guān)研究證據(jù)有限，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中同期行RMA 的效果有待進(jìn)一步研究評(píng)價(jià)。

值得注意的是，與左心室病變引起的室性FMR不同，房性FMR 是由于左心房擴(kuò)大引起的。研究顯示，單純RMA 療效在重度房性FMR 中比室性FMR更好、更持久[11]。而對(duì)于中度房性FMR 的治療，目前缺乏相關(guān)證據(jù)。

綜上所述，RMA 在不同類型的FMR 中雖然有效，但療效存在一定差異，往往單純進(jìn)行RMA 在某些情況下可能不足以完全糾正FMR，應(yīng)結(jié)合病因、超聲心動(dòng)圖、術(shù)中情況等進(jìn)行綜合評(píng)估，最終決定單純RMA 是否足夠。

1.2 乳頭肌聚攏術(shù)與乳頭肌重置術(shù)

單純RMA 術(shù)后二尖瓣反流復(fù)發(fā)率可達(dá)5%～30%[12-14]。這是由于不少患者不單純存在瓣環(huán)擴(kuò)大，同時(shí)還存在因左心室擴(kuò)大等導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)和功能改變，如腱索緊張、二尖瓣瓣葉栓系等，單純RMA不足以完全糾正后者。最新一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中度以上缺血性FMR 進(jìn)行單純的RMA 雖然可以改善二尖瓣功能，但同時(shí)也會(huì)造成左心室力學(xué)方面的異常，因而認(rèn)為治療上不應(yīng)只關(guān)注于二尖瓣功能的糾正，更應(yīng)該同時(shí)考慮到如何保護(hù)左心室的結(jié)構(gòu)及力學(xué)功能等方面[15]。Sielicka 等[16]在中度缺血性FMR 動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)單純RMA 會(huì)增加二尖瓣前葉張力，影響后葉運(yùn)動(dòng)，從而進(jìn)一步引起病理性變化。因此，對(duì)于這部分患者，減少腱索及二尖瓣瓣葉張力非常重要。針對(duì)這些問(wèn)題，近年來(lái)出現(xiàn)了如乳頭肌聚攏（papillary muscle approximation，PMA）、乳頭肌重置（papillary muscle relocation，PMR）等二尖瓣瓣下裝置修復(fù)技術(shù)。其中，PMA 通過(guò)縮短前外側(cè)和后內(nèi)側(cè)乳頭肌之間距離，而PMR 通過(guò)縮短乳頭肌頭部與二尖瓣環(huán)之間的距離來(lái)減少腱索張力，最終都可以解決二尖瓣瓣葉栓系等問(wèn)題。

日本學(xué)者關(guān)于這方面的研究較多。Yamaguchi等[17]經(jīng)過(guò)回顧性比較14 例接受CABG+RMA 和8例CABG+RMA+瓣下裝置修復(fù)（包括PMA 和PMR等）的患者，發(fā)現(xiàn)后者更有利于持續(xù)改善二尖瓣瓣葉栓系等問(wèn)題，尤其在改善患者長(zhǎng)期預(yù)后方面存在益處。另一項(xiàng)研究通過(guò)傾向評(píng)分匹配分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR 患者中，與單純RMA 相比，RMA+PMA 能更好地改善左心室負(fù)荷及左心室收縮功能，認(rèn)為PMA是對(duì)RMA 非常重要的一個(gè)補(bǔ)充[18]。Wakasa 等[19]在一項(xiàng)回顧性研究中將缺血性FMR 患者按照瓣葉栓系程度及左心室擴(kuò)大程度分為三個(gè)不同的時(shí)期，并對(duì)嚴(yán)重瓣葉栓系、進(jìn)行性左心室擴(kuò)大的患者在RMA同期行PMA 或者PMA+左心室成形術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種策略均能夠彌補(bǔ)單純RMA 的不足，改善患者預(yù)后。除此之外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]和來(lái)自其他國(guó)家的臨床研究[20-21]也得出了同樣的結(jié)論。

除了上述PMA 之外，也有研究者提出PMR。一項(xiàng)來(lái)自意大利的研究比較了單純RMA 和RMA+PMR 對(duì)嚴(yán)重缺血性FMR 患者的治療效果，結(jié)果顯示后者能很好地降低反流復(fù)發(fā)率以及心臟相關(guān)事件的發(fā)生率[20]。Langer 等[22]在其研究中也得出類似結(jié)論。另外，也有學(xué)者關(guān)注到不同方向的乳頭肌重置在療效上的差異。據(jù)Watanabe 等[23]報(bào)道，在嚴(yán)重二尖瓣栓系的患者中行RMA+PMR（無(wú)論是前瓣環(huán)還是后瓣環(huán)）后未見反流復(fù)發(fā)；但是，乳頭肌后瓣環(huán)重置明顯地影響了舒張期二尖瓣的開放，因此研究者認(rèn)為乳頭肌前瓣環(huán)重置可能更為合適。這與2021 年美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)年度會(huì)議日本學(xué)者報(bào)道的研究結(jié)果相一致。

綜上所述，在進(jìn)行FMR 的手術(shù)時(shí)，不僅要關(guān)注瓣環(huán)擴(kuò)大問(wèn)題，更要考慮到因左心室擴(kuò)大導(dǎo)致的腱索緊張、瓣葉栓系等多種因素對(duì)手術(shù)效果的影響。對(duì)此類患者，PMA 或PMR 可能是對(duì)RMA 的有效補(bǔ)充。

1.3 腱索切除術(shù)及人工腱索植入術(shù)

除了上述手術(shù)技術(shù)之外，腱索切除、人工腱索植入也是另一種較為有效地解決因左心室擴(kuò)大導(dǎo)致的腱索及二尖瓣瓣葉張力增加的方式。

早在2007 年，Borger 等[24]在缺血性FMR 患者中回顧性分析并比較了RMA+次級(jí)腱索切除（僅切除受心肌梗死影響的乳頭肌對(duì)應(yīng)的腱索，保留起源于正常乳頭肌的腱索）與傳統(tǒng)RMA 的手術(shù)療效，發(fā)現(xiàn)前者可更好地改善二尖瓣瓣葉的活動(dòng)，并且在兩年的隨訪中發(fā)現(xiàn)前者較后者二尖瓣反流復(fù)發(fā)率降低了22%。另一項(xiàng)在缺血性FMR 患者人群中的傾向評(píng)分匹配研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于二尖瓣前葉栓系、前葉彎曲角及瓣葉對(duì)合面積較小的患者，RMA+次級(jí)腱索切除術(shù)較單純RMA 能更有效地降低二尖瓣反流復(fù)發(fā)率，能更顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)及心功能分級(jí)等[25]。顯然，腱索切除可以有效地解決腱索張力過(guò)大等問(wèn)題，提高手術(shù)療效，但腱索切除改變了心臟原有的腔內(nèi)解剖關(guān)系。因此，有學(xué)者提出了腱索切除術(shù)后應(yīng)用人工腱索進(jìn)行懸吊的技術(shù)，Masuyama 等[26]對(duì)13 例FMR 患者進(jìn)行了次級(jí)腱索切除，隨后置入人工腱索，將人工腱索一端縫在乳頭肌頭部次級(jí)腱索起始位置，另一端穿過(guò)二尖瓣環(huán)固定在左心房側(cè)，使得人工腱索產(chǎn)生的應(yīng)力方向與正常腱索相一致。對(duì)切除的腱索進(jìn)行人工腱索植入的理由是：?jiǎn)渭兦谐渭?jí)腱索雖然有效解決了腱索緊張及瓣葉栓系導(dǎo)致的反流復(fù)發(fā)的問(wèn)題，但破壞了瓣膜與左心室的正常解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系，而植入人工腱索可以避免這個(gè)問(wèn)題，進(jìn)而在一定程度上保證二尖瓣與左心室的正常解剖關(guān)系。

總而言之，對(duì)于FMR 存在腱索張力較大、二尖瓣瓣葉栓系嚴(yán)重的患者，也可以在瓣環(huán)環(huán)縮的同時(shí)進(jìn)行腱索切除；而人工腱索植入術(shù)可能會(huì)給患者帶來(lái)益處，但需要更多的研究來(lái)證實(shí)其效果。

1.4 二尖瓣瓣葉擴(kuò)大術(shù)及二尖瓣重置（下移）術(shù)

FMR 形成機(jī)制中，房室擴(kuò)大引起瓣環(huán)擴(kuò)大，更為嚴(yán)重時(shí)會(huì)使腱索及乳頭肌空間位置及功能改變，進(jìn)而引起腱索緊張、瓣葉栓系，這些因素的綜合作用，最終均導(dǎo)致二尖瓣瓣葉相對(duì)面積不夠，影響有效對(duì)合。因此，也有學(xué)者提出了另一種解決思路，即二尖瓣瓣葉擴(kuò)大，其目的是在不對(duì)腱索及乳頭肌進(jìn)行干預(yù)的情況下增加瓣葉有效對(duì)合面積，以解決二尖瓣反流復(fù)發(fā)等問(wèn)題。

近幾年來(lái)，有關(guān)二尖瓣瓣葉擴(kuò)大術(shù)的研究取得了很大的進(jìn)展。Nakanishi 等[27]在一例5 歲的重度FMR 合并不完全性房室間隔缺損的患兒中，切除擴(kuò)大的左心房壁作為補(bǔ)片，用以擴(kuò)大二尖瓣后瓣葉，結(jié)果提示術(shù)后1 年超聲心動(dòng)圖未見二尖瓣反流。Ikeda 等[28]在2019 年的一篇文章中報(bào)道了17 例使用心包補(bǔ)片行二尖瓣后葉擴(kuò)大術(shù)的缺血性FMR 患者，術(shù)后所有患者二尖瓣反流量減少或消失，且在超過(guò)兩年的隨訪期間，均未出現(xiàn)反流加重或復(fù)發(fā)。也有研究報(bào)道RMA 同期行二尖瓣前瓣葉擴(kuò)大的病例，也取得了較好的早期結(jié)果[29]。關(guān)于加寬材料的選擇，Quinn 等[30]發(fā)現(xiàn)自體心包補(bǔ)片與牛心包補(bǔ)片效果大致相同。

另外，也有學(xué)者提出了一種更為大膽、激進(jìn)的技術(shù)——二尖瓣重置（下移）術(shù)，即沿整個(gè)二尖瓣瓣環(huán)完整切下二尖瓣前、后瓣葉，用心包或左心房組織等做成帶有補(bǔ)片的瓣環(huán)，將瓣環(huán)縫在原來(lái)的二尖瓣環(huán)位置，將完整切下的二尖瓣重新縫合于補(bǔ)片上，最終達(dá)到二尖瓣重置（下移）、加寬整個(gè)瓣葉的效果。理論上，其優(yōu)勢(shì)在于：在達(dá)到減少二尖瓣瓣葉張力的同時(shí)充分均勻增加了二尖瓣瓣葉面積，進(jìn)而增加瓣葉有效對(duì)合面積，術(shù)后即便患者病情進(jìn)展導(dǎo)致左心室繼續(xù)擴(kuò)大，也有足夠的瓣葉對(duì)合面積來(lái)降低反流復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Gammie 等[31]在4 例缺血性心肌病和11 例非缺血性心肌病患者中使用心包補(bǔ)片制作帶補(bǔ)片的二尖瓣環(huán)進(jìn)行了二尖瓣重置（下移）術(shù)，1 年隨訪中3 例患者死亡，而在6 個(gè)月的隨訪中所有生存患者FMR 均得到改善。

因此，對(duì)于重度FMR 且存在嚴(yán)重房室擴(kuò)大等患者，二尖瓣瓣葉擴(kuò)大術(shù)可能有利于預(yù)防二尖瓣反流的復(fù)發(fā)；而二尖瓣重置（下移）術(shù)作為一種全新術(shù)式，目前相關(guān)研究較少，仍有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)其安全性、有效性。

1.5 二尖瓣置換術(shù)

二尖瓣置換術(shù)是最為常規(guī)的二尖瓣手術(shù)。既往關(guān)于缺血性FMR 的患者對(duì)比單純RMA 和二尖瓣置換術(shù)的相關(guān)研究大多局限于回顧性設(shè)計(jì)。據(jù)2015 年一項(xiàng)Meta 分析，在重度缺血性FMR 的患者中，二尖瓣置換術(shù)與RMA 比較，前者術(shù)后30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.5 倍，但其納入的12 項(xiàng)研究中只有1 項(xiàng)為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[32]。指南主要參考CTSN 試驗(yàn)結(jié)果[5]，對(duì)于重度缺血性FMR、最佳藥物治療后仍然有心力衰竭癥狀的患者，建議優(yōu)先選擇保留腱索的二尖瓣置換術(shù)[4]。值得指出的是，CTSN 研究納入的修復(fù)技術(shù)僅僅是單純RMA。隨著二尖瓣瓣下裝置修復(fù)和瓣葉加寬概念的出現(xiàn)，或許需要進(jìn)一步研究評(píng)價(jià)成形術(shù)是否優(yōu)于二尖瓣置換術(shù)。但由于單純RMA 在很多情況下反流復(fù)發(fā)率高、效果欠佳，而二尖瓣瓣下裝置修復(fù)和瓣葉加寬等其他技術(shù)難度較大，需要豐富的經(jīng)驗(yàn)；加之部分患者無(wú)法承受二尖瓣成形術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)，或不具備再次手術(shù)干預(yù)條件，因此，很多學(xué)者還是更傾向于直接行二尖瓣置換術(shù)?？偠灾?，二尖瓣置換術(shù)不失為一種簡(jiǎn)單有效的解決思路，但需要綜合考慮。

另外，二尖瓣置換時(shí)選擇機(jī)械瓣還是生物瓣也受到了關(guān)注。最近的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，在缺血性FMR 患者中使用生物瓣和機(jī)械瓣在5 年和9年生存率上未發(fā)現(xiàn)差異，但是使用機(jī)械瓣的患者因心臟病原因住院風(fēng)險(xiǎn)平均增加了65%[33]。目前普遍認(rèn)為，對(duì)于高齡、終末期缺血性心肌病或預(yù)期壽命較短等患者，保留全瓣的二尖瓣生物瓣置換術(shù)是可以考慮的，以避免長(zhǎng)期抗凝及抗血小板聯(lián)合治療帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)。而在其他的FMR 人群中選擇何種類型的人工瓣膜，需要更多的研究進(jìn)一步探討。

1.6 介入治療

隨著介入技術(shù)的進(jìn)步，經(jīng)皮經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣干預(yù)得到了快速發(fā)展。經(jīng)皮經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣干預(yù)可分為二尖瓣修復(fù)術(shù)和二尖瓣植入術(shù)，其中二尖瓣修復(fù)又可以分為瓣環(huán)成形、瓣葉緣對(duì)緣修復(fù)、人工腱索植入等[34]。St?be 等[35]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)在80%的患者中可以改善二尖瓣反流量，并且這種快速改善效果可以通過(guò)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖進(jìn)行直觀評(píng)估。其他研究結(jié)果也顯示經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)可以有效治療有癥狀的FMR[36]，但也有研究報(bào)道這種介入瓣環(huán)成形會(huì)誘導(dǎo)瓣環(huán)及左心房的重構(gòu)[37]。另外，近幾年MitraClip 緣對(duì)緣修復(fù)等技術(shù)也得到了快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了單純超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下二尖瓣鉗夾手術(shù)的病例[38]。也有關(guān)于超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下行人工腱索植入術(shù)的報(bào)道，但其有效性及持久性有待進(jìn)一步觀察[39]。需要注意的是，雖然介入技術(shù)的進(jìn)步讓很多患者受益，但應(yīng)嚴(yán)格把握介入手術(shù)的指征及禁忌證等，在避免超適應(yīng)證治療帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)使患者受益最大化。

2 小結(jié)

FMR 與器質(zhì)性二尖瓣病變發(fā)生機(jī)制不同，因此在手術(shù)治療策略上有所不同，要綜合其病因、發(fā)生機(jī)制、反流量大小及患者本身?xiàng)l件等綜合因素，做出最佳選擇。針對(duì)RMA 的不足，可以考慮同期進(jìn)行瓣下裝置的處理，如乳頭肌聚攏或重置、次級(jí)腱索切除及人工腱索植入、二尖瓣瓣葉擴(kuò)大等；而二尖瓣重置（下移）術(shù)作為一種新的術(shù)式，初步結(jié)果較好，但其安全性和有效性仍需進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)于病情較重、預(yù)期壽命短，以及左心室舒張末期內(nèi)徑＞65 mm、下后壁室壁瘤的患者，可以考慮行保留腱索的二尖瓣置換術(shù)。另外，對(duì)于無(wú)法耐受外科手術(shù)的患者，在嚴(yán)格把握適應(yīng)證的前提下可以進(jìn)行介入手術(shù)治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突