ω-3 多不飽和脂肪酸防治心血管疾病的研究進(jìn)展

諸葛瑞琪綜述，劉梅林審校

心血管疾病（CVD）是全球面臨的重要健康問題，是威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”。盡管目前CVD二級(jí)預(yù)防藥物已得到廣泛應(yīng)用，但患者的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)依然很高[1-2]。近年來的流行病學(xué)、生物學(xué)以及基因組學(xué)證據(jù)顯示，CVD 患者殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上與甘油三酯水平升高有關(guān)[1-3]。ω-3 多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）具有降低甘油三酯、抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化等生理作用[4-8]，其對(duì)CVD 的防治作用日益成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

1 ω-3 PUFA 的來源及生理功能

ω-3 PUFA 家族包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、和α-亞麻酸（ALA），是人類健康飲食的重要組成部分。EPA 和DHA 為動(dòng)物來源的多不飽和脂肪酸，其最佳膳食來源為海洋多脂魚。此外，多種膳食補(bǔ)充劑如魚油、魚肝油、磷蝦油、藻類油等也含有EPA、DHA 等成分[5]。在魚油制劑處方藥物中，EPA 和DHA 含量更高，多數(shù)為兩種成分混合制劑，少數(shù)為純EPA 制劑（表1）。ALA 是人體內(nèi)EPA 和DHA 的代謝前體，僅存在于植物油中，如亞麻籽油、紫蘇籽油等。

表1 各種海魚、膳食補(bǔ)充劑及處方魚油制劑中的EPA 和DHA 含量

ω-3 PUFA 對(duì)血脂的調(diào)節(jié)功能主要體現(xiàn)在降低甘油三酯水平，其主要機(jī)制包括抑制甘油三酯的合成與分泌、增加對(duì)循環(huán)中極低密度脂蛋白顆粒的清除等[4]。證據(jù)顯示，2～4 g/d ω-3 PUFA 可降低血脂水平，4 g/d DHA+EPA 可使甘油三酯水平降低20%～30%，在嚴(yán)重的高甘油三酯血癥（＞500 mg/dl）患者中，甘油三酯降幅可達(dá)到30%以上[7]。此外，ω-3 PUFA 具有改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能、抑制血小板聚集、提高內(nèi)膜穩(wěn)定性、減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化等多種生理作用[4-8]。研究顯示，ω-3 PUFA 可以降低極高甘油三酯血癥患者血液中超敏C 反應(yīng)蛋白、脂蛋白殘粒、載脂蛋白C Ⅲ、氧化低密度脂蛋白的含量，降低幅度與劑量呈正相關(guān)[4,8]。

2 流行病學(xué)研究

20 世紀(jì)60 年代，有研究顯示，北極原住居民及日本人群冠心病患病率及死亡率低，可能與經(jīng)常攝入EPA、DHA 含量豐富的深海魚相關(guān)[9]。流行病學(xué)研究及病例對(duì)照研究顯示，增加ω-3 PUFA 的攝入可降低CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)，其攝入量與冠心病、非致死性心肌梗死、心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[10-11]。2018 年發(fā)布的一項(xiàng)前瞻隊(duì)列研究納入421 309 例受試者，跟蹤隨訪16 年的結(jié)果顯示，海魚攝入量在最高五分位數(shù)（≥30.03 g/d）的人群與處于最低五分位（≤6.25 g/d）的人群相比，CVD 死亡率降低10%[12]。一項(xiàng)納入427 678 例無CVD 健康受試者的大型隊(duì)列研究顯示，與不服用魚油補(bǔ)充劑者相比，經(jīng)常服用魚油補(bǔ)充劑者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%（HR=0.87，95%CI：0.83～0.90）、CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%（HR=0.84，95%CI：0.78～0.91）、CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低7%（HR=0.93，95%CI：0.90～0.96），P均＜0.05[13]。

3 臨床研究

3.1 心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）

來自日本的JELIS 研究納入18 645 例高脂血癥患者（包含一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防人群），隨訪5 年的結(jié)果顯示，在一級(jí)預(yù)防人群中，與單純他汀類藥物治療相比，他汀類藥物聯(lián)合EPA（1.8 g/d）的主要終點(diǎn)事件（心原性猝死、致死性及非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似（P=0.132）[14]。

ASCEND 研究將15 480 例無明確CVD 的糖尿病患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）和安慰劑組，平均隨訪7.4 年發(fā)現(xiàn)，兩組主要聯(lián)合終點(diǎn)事件（非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、血管性死亡）及次要終點(diǎn)事件（心血管事件、血運(yùn)重建）發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組血管性死亡（死因?yàn)楣谛牟?、腦卒中或其他血管性疾?。╋L(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組（HR=0.81，95%CI：0.67～0.99，P＜0.05）[15]。

VITAL 研究是一項(xiàng)針對(duì)普通人群而非CVD 高危人群的RCT，納入25 871 例50 歲以上的健康男性和55 歲以上的健康女性，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）和安慰劑組，平均隨訪5.3年的結(jié)果顯示，兩組的聯(lián)合CVD 終點(diǎn)事件（心肌梗死、腦卒中、心血管死亡）發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組冠心病死亡（HR=0.76，95%CI：0.49～1.16)、致死性心肌梗死（HR=0.50，95%CI：0.26～0.97）風(fēng)險(xiǎn)及冠狀動(dòng)脈介入治療需求（HR=0.78，95%CI：0.63～0.95）均顯著低于安慰劑組，P均＜0.05[16]。亞組分析顯示，在日常魚類攝入少于平均1.5 餐/周的人群中，補(bǔ)充ω-3 PUFA 可顯著降低聯(lián)合CVD 終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

3.2 心血管疾病二級(jí)預(yù)防中的隨機(jī)對(duì)照研究

1999 年，GISSI-Prevenzione 研究入選11 323 例新近（≤3 個(gè)月）發(fā)生心肌梗死患者，隨訪3.5 年的結(jié)果顯示，魚油補(bǔ)充劑組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）的主要終點(diǎn)事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著下降（HR=0.86，95%CI：0.74～0.99，P＜0.05）[18]。

2007 年來自日本的JELIS 研究結(jié)果顯示，相比于單獨(dú)他汀類藥物治療，他汀類藥物聯(lián)合EPA（1.8 g/d）治療可使CVD 二級(jí)預(yù)防亞組患者的冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低19%（P=0.048），主要心血管事件(心原性猝死、致死和非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組（HR=0.81，95%CI：0.69～0.95，P＜0.05）[14]。

GISSI-HF 研究是一項(xiàng)針對(duì)心力衰竭患者補(bǔ)充ω-3 PUFA 的RCT，入選6 975 例心力衰竭患者(NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，9l%的患者左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%），試驗(yàn)組給予1 g/d ω-3 PUFA，平均隨訪3.9 年，試驗(yàn)組的全因死亡（HR=0.91，95%CI：0.83～0.99）、心血管死亡（HR=0.92，95%CI：0.85～0.99）風(fēng)險(xiǎn)均低于安慰劑組（P均＜0.05）[19]。

2010 年以后，多項(xiàng)大規(guī)模RCT 結(jié)果未能證實(shí)ω-3 PUFA 的心血管保護(hù)作用。

OMEGA 研究納入3 851 例新近發(fā)生心肌梗死的患者，隨訪1 年的結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）全因死亡、主要不良心血管事件、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建發(fā)生率與安慰劑對(duì)照組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。

ORIGIN 研究納入12 536 例血糖調(diào)節(jié)受損患者，隨機(jī)分為EPA+DHA 試驗(yàn)組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）及安慰劑對(duì)照組，平均隨訪6.2 年，盡管EPA+DHA 試驗(yàn)組患者甘油三酯水平下降幅度較安慰劑對(duì)照組更顯著[（23.5±3.0）mg/dl vs.（9.0±3.0）mg/dl，P＜0.001]，但兩組的總死亡及主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異[21]。

Risk and Prevention 研究入選12 513 例有多種CVD 危險(xiǎn)因素或已知CVD（除心肌梗死外）的患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（EPA 480 mg/d+DHA 360 mg/d）及安慰劑組，平均隨訪期5 年，結(jié)果顯示，盡管試驗(yàn)組甘油三酯下降幅度比對(duì)照組更顯著，但兩組的主要聯(lián)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）發(fā)生率無明顯差異[22]。

REDUCE-IT 研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入8 179 例服用他汀類藥物治療的患者，其中71%為冠心病患者（二級(jí)預(yù)防），29%為合并至少1 項(xiàng)CVD 危險(xiǎn)因素的糖尿病患者（一級(jí)預(yù)防）；試驗(yàn)組補(bǔ)充大劑量純EPA 制劑（Vascepa 4 g/d，含EPA 3 600 mg），對(duì)照組補(bǔ)充等量礦物油；平均隨訪期4.9 年，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的甘油三酯水平較對(duì)照組顯著降低（21.6% vs.6.5%，P＜0.001），主要終點(diǎn)事件（心原性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、不穩(wěn)定性心絞痛）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.75，95%CI：0.68～0.83）以及全因死亡（HR=0.87，95%CI：0.74～1.02）、心原性死亡（HR=0.80，95%CI：0.66～0.98）、心肌梗死（HR=0.69，95%CI：0.58～0.81）、腦卒中（HR=0.72，95%CI：0.55～0.93）發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，P均＜0.05[23]。

一些研究證據(jù)表明，EPA 帶來的心血管獲益并非依賴于甘油三酯水平的下降[4，24]，即使在規(guī)范心血管藥物治療的背景下，較高劑量的EPA 仍可使CVD 患者或CVD 高危人群獲益。

STRENGTH 研究納入13 078 例有混合性血脂異常的CVD 高危患者（56%為二級(jí)預(yù)防患者），在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組補(bǔ)充混合魚油制劑Epanova 4 g/d（含EPA 2 200 mg+DHA 800 mg），對(duì)照組補(bǔ)充玉米油4 g/d，研究提前終止；42 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，兩組的主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異（HR=0.99，95%CI：0.90～1.09），試驗(yàn)組的心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.69，95%CI：1.29～2.21），P均＜0.05[25]。

OMEMI 研究納入1 027 例2～8 周 內(nèi)發(fā)生心肌梗死的老年患者[70～82 歲，平均年齡（75.0±3.6）歲]，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別補(bǔ)充混合魚油制劑1.8 g/d（含EPA 930 mg+DHA 660 mg) 或安慰劑，隨訪2 年的結(jié)果顯示，兩組的主要終點(diǎn)事件（非致死性急性心肌梗死、計(jì)劃外血運(yùn)重建、腦卒中、全因死亡、因心力衰竭住院）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異（HR=1.08，95%CI：0.82～1.41，P＜0.05），大出血事件、新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均相似[26]。

ω-3 PUFA 類型（純EPA 或EPA+DHA 混合）和劑量可能是影響臨床結(jié)局的重要因素。補(bǔ)充較大劑量純EPA 的REDUCE-IT 和JELIS 研究顯示有心血管獲益，而補(bǔ)充EPA+DHA 混合制劑的研究如STRENGTH 和OMEMI 研究，則多得出陰性結(jié)果。研究顯示，相比于DHA，EPA 不升高低密度脂蛋白膽固醇水平，分子結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，具有更強(qiáng)的抗炎、抗氧化作用，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用更顯著[27-28]。EVAPORATE 研究顯示，4 g/d EPA 可改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥患者的冠狀動(dòng)脈斑塊容積和組成成分，抑制纖維脂質(zhì)斑塊進(jìn)展[29]。

此外，各研究入組人群的選擇、隨訪時(shí)長(zhǎng)以及研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)不同，很可能也是影響臨床結(jié)局的因素。正在進(jìn)行的大規(guī)模RCT——RESPECT-EPA 研究入選冠狀動(dòng)脈疾病患者，試驗(yàn)組補(bǔ)充1.8 g/d EPA，主要觀察EPA 對(duì)心血管結(jié)局的影響[30]，未來可能將提供更多的數(shù)據(jù)支持。

3.3 Meta 分析

在REDUCE-IT 研究結(jié)果發(fā)布后，有Meta 研究納入包含REDUCE-IT 研究在內(nèi)的13 項(xiàng)RCT，總樣本量127 477 例，結(jié)果顯示，補(bǔ)充ω-3 PUFA 可以顯著降低心肌梗死發(fā)生率、冠心病死亡及心血管死亡率；值得注意的是，在排除REDUCE-IT 研究后，仍然可以得到相同的結(jié)論[31]。

2020 年發(fā) 布的Cochrane Meta 分 析納 入86 項(xiàng)RCT、共162 796 例不同CVD 風(fēng)險(xiǎn)的受試者，是目前為止涵蓋ω-3 PUFA 相關(guān)RCT 最多的Meta 分析；結(jié)果顯示，增加EPA 和DHA 攝入量不能降低全因死亡及心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（高級(jí)別證據(jù)），可能對(duì)心血管死亡、腦卒中或心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無影響（中等級(jí)別證據(jù)），可能輕度降低冠狀動(dòng)脈事件（HR=0.91，95%CI：0.85～0.97，低級(jí)別證據(jù)）及冠狀動(dòng)脈事件相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.90，95%CI：0.81～1.00，低級(jí)別證據(jù)），P均＜0.05；進(jìn)一步分析顯示，各研究隨訪時(shí)間或ω-3 PUFA 補(bǔ)充劑量的不同并不影響上述結(jié)果[32]。

2020 年發(fā)表的一項(xiàng)Meta 分析共納入40 項(xiàng)EPA/DHA 相關(guān)的RCT、共135 267 例受試者，結(jié)果顯示，補(bǔ)充EPA 和DHA 可使心肌梗死、冠心病、致死性心肌梗死、冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低13%（高級(jí)別證據(jù)）、9%（高級(jí)別證據(jù)）、35%（中等級(jí)別證據(jù)）、9%（低級(jí)別證據(jù)），P均＜0.05；其中，ω-3 PUFA 對(duì)心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低作用呈劑量依賴性，ω-3 PUFA劑量每增加1 g/d，心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低9%[33]。

4 指南推薦

2016 年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）推薦，CVD 一級(jí)預(yù)防人群每周食用l～2 次魚，包含至少1 次多脂魚（Ⅰ，B）[34]。

2017 年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布ω-3 PUFA與CVD 預(yù)防的科學(xué)建議，推薦ω-3 PUFA 可用于冠心病二級(jí)預(yù)防及心力衰竭二級(jí)預(yù)防，以降低死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa），但不推薦通過常規(guī)補(bǔ)充ω-3 PUFA 來預(yù)防糖尿病、腦卒中或心房顫動(dòng)[35]。

2018 年，AHA 發(fā)布ω-3 PUFA 與CVD 的科學(xué)建議指出，海產(chǎn)品是心臟健康飲食的重要組成部分，建議每周食用1～2 次富含ω-3 PUFA 的非油炸海產(chǎn)品，以預(yù)防冠心病、缺血性腦卒中和心原性猝死[36]。

在REDUCE-IT研究結(jié)果發(fā)布后，2019 年，AHA 發(fā)布關(guān)于ω-3 PUFA 治療高甘油三酯血癥的科學(xué)聲明，建議4 g/d EPA 制劑或EPA+DHA 制劑可用于降低甘油三酯水平，可單獨(dú)或聯(lián)合其他降脂藥物應(yīng)用[7]。

隨后，美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)發(fā)布一項(xiàng)針對(duì)AHA血脂管理指南的補(bǔ)充聲明，建議對(duì)于≥45 歲動(dòng)脈粥樣硬化性CVD（ASCVD）患者，或≥50 歲且合并至少1 項(xiàng)CVD 危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，如果在高強(qiáng)度他汀類藥物或已聯(lián)合依折麥布治療的情況下空腹甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl，推薦使用EPA 治療以降低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ，B）[37]。

2019 年，ESC/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)更新血脂異常管理指南，建議在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl 的高?；颊?，應(yīng)考慮他汀類藥物聯(lián)合4 g/d EPA 治療，以改善血脂水平（Ⅱa，B）[38-39]。2020 年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）推薦，糖尿病合并ASCVD 或合并其他CVD 危險(xiǎn)因素的患者，如在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上甘油三酯水平仍在135～499 mg/dl，可考慮聯(lián)用高純度EPA（A級(jí)推薦）[40]。

在臨床實(shí)踐中，消費(fèi)者和醫(yī)療保健提供者還需要認(rèn)識(shí)到處方藥和魚油保健品之間的差異。與ω-3 PUFA 處方藥物相比，魚油保健品中ω-3 PUFA 含量及純度低，穩(wěn)定性差，缺乏嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此關(guān)于ω-3 PUFA 的臨床研究結(jié)論和指南推薦不適用于魚油保健品。2020 年《中國(guó)健康生活方式預(yù)防心血管代謝疾病指南》建議在我國(guó)居民膳食中適當(dāng)增加富含ω-3 PUFA 的食物，但不推薦食用含有魚油成分的保健品來控制血糖或預(yù)防CVD[41]。

綜上，補(bǔ)充ω-3 PUFA 是否能夠有效降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未達(dá)成共識(shí)。目前多項(xiàng)國(guó)外指南推薦大劑量ω-3 PUFA 制劑用于他汀類藥物控制不佳的高甘油三酯血癥患者的降脂治療，尚無足夠證據(jù)支持用于CVD 高危人群的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。目前缺乏我國(guó)人群的相關(guān)RCT 證據(jù)，后續(xù)應(yīng)探索ω-3 PUFA在中國(guó)人群CVD 防治中的臨床價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突