1例酒石酸間羥胺致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的診斷及處理

殷菲，沈勰，劉云

1例酒石酸間羥胺致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的診斷及處理

殷菲，沈勰，劉云

蘇州市第九人民醫(yī)院急診科，江蘇蘇州 215200

分析酒石酸間羥胺致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）的診斷及處理過程，探討酒石酸間羥胺導(dǎo)致TdP發(fā)生的可能原因，為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。對1例酒石酸間羥胺致TdP患者的診斷及處理過程作回顧性分析?；颊咭颉澳X梗死、高血壓、糖尿病”于外院治療，入院當(dāng)天出現(xiàn)呼吸心跳驟停，心肺復(fù)蘇成功后轉(zhuǎn)入我院EICU進(jìn)一步診治。心電圖檢查顯示：竇性心律、QT間期延長及室性早搏，QT、QTc間期分別為750 ms、670 ms。結(jié)合患者癥狀體征、血常規(guī)和生化檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果診斷為：呼吸心跳驟停、CPR術(shù)后、缺血缺氧性腦病、腦梗死、呼吸衰竭、肺部感染、心肌損害、高血壓病、糖尿病、長QT綜合征?；颊呷朐汉蟪霈F(xiàn)血壓和心率下降，在應(yīng)用酒石酸間羥胺治療過程中發(fā)生TdP，排除電解質(zhì)紊亂、心肌損害等疾病所致，結(jié)合藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評判標(biāo)準(zhǔn)及Naranjo評分量表考慮為酒石酸間羥胺所致藥源性TdP。停用酒石酸間羥胺并使用多巴胺及多巴酚丁胺抗休克治療后，未再有TdP發(fā)作。合并有長QT綜合征的患者應(yīng)用酒石酸間羥胺可導(dǎo)致TdP，此類患者應(yīng)用酒石酸間羥胺時要加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，保證患者用藥安全。

酒石酸間羥胺；藥物不良反應(yīng)；尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速；長QT綜合征

酒石酸間羥胺為人工合成的苯異丙胺類藥物，屬于血管活性藥物，可直接作用并興奮α受體，作用效應(yīng)與去甲腎上腺素類似，收縮血管使血壓升高，但效果相對較弱。酒石酸間羥胺對腎臟血管的收縮作用較弱，可保護(hù)腎臟血供［1］，同時它還有微弱的β1受體興奮的作用。根據(jù)間羥胺的藥理特性，它被廣泛用于各類型低血壓休克的治療，并且它在外滲后不會導(dǎo)致組織壞死，中心靜脈尚未建立前，在需緊急升壓情況下可臨時替代去甲腎上腺素［2-3］。臨床上間羥胺在抗休克治療外，還可以用于部分心律失常的治療，如在短期內(nèi)較大劑量推注間羥胺升高血壓，可反射性刺激房室結(jié)迷走神經(jīng)興奮，終止以房室結(jié)前傳導(dǎo)為基礎(chǔ)的窄QRS波群的陣發(fā)性室上性心動過速（PSVT）［4］。文獻(xiàn)檢索顯示，早在1960年SMITH等［5］就曾報道過間羥胺致嚴(yán)重心律失常的案例，他認(rèn)為可能是大劑量間羥胺原液短時間內(nèi)應(yīng)用后迷走神經(jīng)反射性刺激心臟所致。早些年間我國也有學(xué)者報道過肌注或靜推間羥胺發(fā)生嚴(yán)重室性心律失常［6-7］。GRIFFITH等［8］在1例間羥胺導(dǎo)致的二度Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯的病例報道中表示，間羥胺可引起多種心律失常。本研究通過分析1例酒石酸間羥胺致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsade de pointes ventricular tachycardia，TdP）患者的診斷及處理過程，探討酒石酸間羥胺導(dǎo)致TdP發(fā)生的可能原因，為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。

1 資料分析

患者女，81歲，既往有高血壓病、糖尿病史數(shù)十余年，否認(rèn)心臟疾病史?；颊咭辉虑俺霈F(xiàn)肢體乏力，近日癥狀加重伴反應(yīng)遲鈍，于2021年1月17日至蘇州市吳江區(qū)第五人民醫(yī)院就診，查頭胸腹CT提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗塞、左肺下葉少許炎癥性病變，以“腦梗死、高血壓、糖尿病”收住入院，當(dāng)日22：10發(fā)現(xiàn)患者意識不清，呼之不應(yīng)，出現(xiàn)呼吸心跳驟停，立即予以心肺復(fù)蘇（CPR）、氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸，持續(xù)復(fù)蘇約30 min后恢復(fù)自主心律，血壓平穩(wěn)，但神志未恢復(fù)，無自主呼吸，為進(jìn)一步治療由120送至蘇州市第九人民醫(yī)院。患者入院后完善CT檢查，結(jié)果顯示：右側(cè)顳葉、左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死灶伴少量出血可能，右側(cè)小腦半球、右側(cè)基底節(jié)區(qū)軟化灶，腦干、右側(cè)半卵圓區(qū)腔梗，兩下肺炎癥。血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示：pH 7.297、PCO251.5 mmol/L、PO233.6 mmol/L、LAC 4.6 mmol/L、Glu 15.1 mmol/L。血常規(guī)結(jié)果顯示：WBC 11.49×109/L、N 96.3%。生化檢查結(jié)果顯示：K+3.55 mmol/L、Ca2 +2.07 mmol/L、CKMB 22 U/L、BNP 93.22 pg/mL、cTnI 0.46 ng/mL、PCT 6.4 ng/mL。外院心臟驟停前心電圖檢查結(jié)果顯示：竇性心動過速、左前分支傳導(dǎo)阻滯。患者于2021年1月18日00：50收入EICU，查體結(jié)果顯示：體溫36.0 ℃、脈搏90次/分、呼吸14次/分、血壓195/119 mmHg，神志中昏迷，GCS評分E1VTM3（無睜眼、氣管插管中、刺痛肢體屈曲），查體不合作，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔直徑3.0 mm，對光反應(yīng)存在；口唇紅潤，氣管插管在位；頸軟，無抵抗，頸動脈搏動正常，雙側(cè)頸靜脈充盈正常；雙肺聽診呼吸音粗，兩肺底可聞及少量濕啰音；心界叩診正常，心律不齊，未聞及病理性雜音；腹部平軟，無肌緊張；雙下肢無水腫，下肢刺激后可屈曲，雙側(cè)巴氏征陽性。完善心電圖檢查，結(jié)果顯示：竇性心律、QT間期延長及成對出現(xiàn)的室性早搏，QT、QTc間期分別為750 ms、670 ms。結(jié)合患者癥狀體征、血常規(guī)和生化檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮診斷為：呼吸心跳驟停、CPR術(shù)后、缺血缺氧性腦病、腦梗死、呼吸衰竭、肺部感染、心肌損害、高血壓病、糖尿病、長QT綜合征。

入院后常規(guī)予心電監(jiān)護(hù)、呼吸機(jī)輔助通氣、右鎖骨下深靜脈置管，并給予頭孢他啶抗感染，地佐辛 + 右美托咪定持續(xù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，甘露醇脫水，奧美拉唑抑制胃酸。02：20，患者并發(fā)癲癇，予400 mg丙戊酸鈉靜推后持續(xù)泵入。06：30，患者血壓下降至89/50 mmHg，心率在60次/分左右，停用右美托咪定，予以生理鹽水46 mL + 酒石酸間羥胺40 mg以4 mL/h初始劑量泵入，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，后患者血壓上升，動態(tài)調(diào)節(jié)酒石酸間羥胺泵入速度。12：20，患者心率增快，最快可達(dá)211次/分，心電圖檢查結(jié)果提示為TdP（見圖1）。室性心動過速發(fā)作時心電圖表現(xiàn)為形態(tài)多變的寬QRS波群，振幅與波峰呈周期性改變，QRS波群方向圍繞等電位線連續(xù)扭轉(zhuǎn)，發(fā)作期內(nèi)心率185～200次/分，間歇期內(nèi)心率56～68次/分，QT、QTc間期分別為720 ms、695 ms。完善血常規(guī)和生化檢查，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：WBC 12.88×109/L、N 88.4%，生化檢查結(jié)果顯示：BUN 9.27 mmol/L、SCr 145 μmol/L、K+3.91 mmol/L、Ca2 +2.18 mmol/L、Mg2 +0.95 mmol/L、CKMB 16 U/L、BNP 248.9 pg/mL、cTnI 0.851 ng/mL。檢查結(jié)果提示患者電解質(zhì)基本正常、心肌標(biāo)志物較前不顯著。予利多卡因0.15 g緩慢靜推，并予0.5 mg/min維持，患者仍有頻繁室性心動過速發(fā)作，此時血壓最高時可達(dá)176/106 mmHg。12：50，予胺碘酮0.15 g靜推，并予1 mg/min維持，生理鹽水250 mL + 門冬氨酸鉀鎂30 mL靜滴。至14：25心電監(jiān)護(hù)仍可見陣發(fā)性的短暫持續(xù)的室性心動過速發(fā)作，再次予胺碘酮0.15 g靜推，并調(diào)高胺碘酮泵入速度至1.5 mg/min。15：00，患者仍有室性心動過速頻發(fā)，予生理鹽水45 mL + 艾司洛爾0.5 g以20 mL/h泵入。至16：00患者仍有陣發(fā)性的短暫持續(xù)的室性心動過速，此時血壓為148/87 mmHg。

注：a為TdP發(fā)作期形態(tài)多變的寬QRS波群，b為TdP間歇期，c為間歇期內(nèi)QT間期延長，d為等電位線扭轉(zhuǎn)點(diǎn)。

此時仍在持續(xù)泵入的藥物有胺碘酮、艾司洛爾、地佐辛、丙戊酸鈉、酒石酸間羥胺。根據(jù)生化檢查結(jié)果排除了電解質(zhì)紊亂或心肌損害誘發(fā)的室性心動過速；胺碘酮與艾司洛爾為室性心動過速發(fā)作后使用的藥物；地佐辛、丙戊酸鈉藥品說明書中無室性心動過速相關(guān)不良反應(yīng)描述；而間羥胺藥品說明書的不良反應(yīng)中包括室性心動過速，且發(fā)生率隨用法用量及患者的敏感性而異，升壓反應(yīng)過快過高更容易導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。根據(jù)Naranjo評分量表［9］對可疑藥物進(jìn)行評分，酒石酸間羥胺6分，結(jié)果判定為很有可能；而地佐辛2分，丙戊酸鈉2分，甘露醇1分，頭孢他定1分，奧美拉唑1分，結(jié)果判定為可能?；仡櫨剖衢g羥胺用藥過程中患者血壓波動大、上升迅速，故我們考慮室性心動過速發(fā)生的原因可能與酒石酸間羥胺應(yīng)用有關(guān)，且此時患者血壓尚平穩(wěn)，有停用酒石酸間羥胺指征，立即予撤去酒石酸間羥胺?；颊呤倚孕膭舆^速發(fā)作頻率開始減少，16：45患者心率降為62次/分，心電圖呈竇性心律，無室性心動過速發(fā)作，逐步停用胺碘酮與艾司洛爾。轉(zhuǎn)復(fù)后患者心率維持在50～60次/分，并且血壓有下降趨勢，改用多巴胺 + 多巴酚丁胺靜脈泵入后血壓上升，心率維持在90次/分左右。最終診斷為酒石酸間羥胺所致TdP。第二天09：00患者家屬由于家庭無法負(fù)擔(dān)費(fèi)用問題辦理出院。

2 討論

在本研究中，應(yīng)用酒石酸間羥胺后出現(xiàn)TdP，運(yùn)用多種藥物均無法有效復(fù)律，撤去酒石酸間羥胺后患者未再出現(xiàn)TdP。根據(jù)國家藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）中心制定的ADR關(guān)聯(lián)性判定標(biāo)準(zhǔn)，在ADR出現(xiàn)時持續(xù)泵入的藥物有酒石酸間羥胺、地佐辛、丙戊酸鈉，間斷使用的藥物有甘露醇、頭孢他定、奧美拉唑。根據(jù)Naranjo評分量表［9］對可疑的藥物評分，間羥胺6分，結(jié)果判定為很有可能，而地佐辛2分，丙戊酸鈉2分，甘露醇1分，頭孢他定1分，奧美拉唑1分，結(jié)果判定為可能，故此次ADR事件需考慮為酒石酸間羥胺所致藥源性TdP。

長QT綜合征（long QT syndrome，LQTS）是心肌在復(fù)極化期間受到遺傳或非遺傳因素擾動，離子通道功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致鉀離子外流減弱和或鈉、鈣離子內(nèi)流增強(qiáng)使向外電流凈減少，心肌復(fù)極時間延長，在心電圖上變現(xiàn)為QT間期延長，T波和或U波異常。該患者來我院時的心電圖可見QT間期延長及室性早搏，QT、QTc間期分別為750 ms、670 ms。根據(jù)遺傳或非遺傳因素可分為先天遺傳性cLQTS和后天獲得性aLQTS［10-11］。由于缺乏外院心臟驟停前心電圖原圖，僅有的描述性報告無法作為證據(jù)來說明長QT間期、室性早搏為心臟驟停的因或者果，且患者在院時間短，未完善基因?qū)W檢查，無法明確為先天性或后天性LQTS。不論何種類型LQTS均與陣發(fā)性多態(tài)性室性心動過速（VT）和尖端扭轉(zhuǎn)（TdP）的易感性有關(guān)，常可自行終止，但也有可能惡化為室顫、心臟驟停甚至猝死。TdP的常見觸發(fā)機(jī)制為細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，誘發(fā)早期后去極化（early afterdepolarization，EAD），形成“短-長-短”刺激，誘發(fā)TdP發(fā)作；另一方面由于LQTS的存在，心室肌細(xì)胞的跨壁復(fù)極離散度（TDR）增大，導(dǎo)致復(fù)極時間不一致，產(chǎn)生跨壁折返并參與了心動過速的形成和維持［12-13］。在出現(xiàn)室速后我們按照常規(guī)的抗心律失常藥物治療，并給予門冬氨酸鉀鎂補(bǔ)充電解質(zhì)，但仍未完全轉(zhuǎn)復(fù)。有文獻(xiàn)指出，TdP發(fā)作時不論血中鎂離子濃度是否下降，藥物治療應(yīng)首選硫酸鎂，血流動力學(xué)穩(wěn)定時以鎂離子25～50 mg/kg在10～20 min內(nèi)推注，如果未轉(zhuǎn)復(fù)可在10～15 min后再次同劑量推注一次［14-16］。在本研究中，患者以門冬氨酸鉀鎂30 mL（鎂離子約0.1 g）加入250 mL生理鹽水中靜滴，較低的鎂離子濃度與注射速度，可能與無法轉(zhuǎn)復(fù)有關(guān)。

患者入院時心率偏快，血壓高，考慮與心肺復(fù)蘇時藥物殘留有關(guān)，隨時間推移、藥物的代謝，心率逐漸維持在60次/分，并出現(xiàn)低血壓。應(yīng)用酒石酸間羥胺后發(fā)生TdP時，由于當(dāng)時心律顯著紊亂，在監(jiān)護(hù)儀上心率波動范圍較大，無法準(zhǔn)確評估，從心電波形上我們可以看到間歇期內(nèi)QT、QTc間期顯著延長，血壓明顯升高，大部分時間被維持在140/85 mmHg左右，最高時可達(dá)174/106 mmHg。間羥胺作為α腎上腺素激動劑，可使外周血管收縮增加，收縮壓和舒張壓持續(xù)升高，使心臟后負(fù)荷增加，并反射性的增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動，交感神經(jīng)活動減少，導(dǎo)致心動過緩、心輸出量減少［17］。YEE等［18］研究顯示，α腎上腺素能刺激對QT間期的影響不通過直接的電生理效應(yīng)產(chǎn)生，主要是受到血壓的急性變化，即后負(fù)荷的改變引起心肌不均勻的機(jī)械電反饋而影響動作電位，但他們的研究局限于血壓正常的健康人群。FARKAS等［19-20］在麻醉兔的動物實驗中證實，心外α腎上腺素能受體刺激誘導(dǎo)的反射性心動過緩是引起TdP的重要因素，而心內(nèi)α腎上腺素受體刺激和持續(xù)負(fù)荷誘導(dǎo)的左心室拉伸等因素的作用仍需要進(jìn)一步的研究。ZHENG等［21］研究顯示，迷走神經(jīng)活動增加時，可導(dǎo)致心率變慢，促進(jìn)EAD的發(fā)生，而EAD正是TdP的重要誘發(fā)因素。也有學(xué)者［13］表示，心動過緩本身通過降低細(xì)胞外鉀濃度而增加獲得性QT間期延長的多形性室性心動過速的風(fēng)險。在停用酒石酸間羥胺后心律很快轉(zhuǎn)復(fù)，血壓也隨之下降，心率維持在60次/分的基線狀態(tài)。后來我們使用多巴胺與多巴酚丁胺來維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定，患者的血壓、心率均有上升，同時TdP未再次發(fā)作。多巴胺與多巴酚丁胺可作用于心臟的β1受體，增強(qiáng)心臟收縮力、自律性和傳導(dǎo)功能。在持續(xù)β1受體激動下，心肌復(fù)極化過程中慢激活的延遲整流K+電流（IKs）增加，縮短動作電位，同時加快心率，從而降低了異位電活動的風(fēng)險［22］。XHAET等［23］在8名健康志愿者的實驗中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用多巴酚丁胺后QT間期隨RR間期一并減小。SEETHALA等［24］在研究中證實，多巴酚丁胺輸注期間可使QT間期出現(xiàn)非速率依賴性下降，同時縮短QT和QTc間期。

綜上所述，LQTS患者由于心肌細(xì)胞離子通道功能出現(xiàn)異常，使心肌細(xì)胞的跨壁復(fù)極離散度增大且容易被誘發(fā)早期后去極化，這些與TdP的易感性有關(guān)。酒石酸間羥胺在LQTS患者抗休克治療過程中，過高過快的升壓可誘發(fā)EAD并最終導(dǎo)致TdP的產(chǎn)生。使用具有β1受體激動效果的多巴胺或多巴酚丁胺可避免類似情況的發(fā)生。在出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時，應(yīng)早期識別、及時撤除可疑藥物，并正確處理由此造成的臨床問題。本研究提示臨床醫(yī)師在休克患者維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的治療過程中，應(yīng)高度注意酒石酸間羥胺所致的心律失常，尤其是在合并有長QT綜合征的患者中，應(yīng)加強(qiáng)對酒石酸間羥胺藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，保證患者用藥安全。同時，其他α受體激動劑是否也可誘發(fā)LQTS患者TdP發(fā)作的可能，需要在以后的研究中進(jìn)一步驗證。

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R541.7

A

1002-266X（2022）33-0075-04

劉云（E-mail： liuyun1000@163.com）

（2022-03-11）