基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討淋巴瘤的中醫(yī)診療規(guī)律

李偉明， 張凱新， 崔偉峰， 魏征， 王祥麒， 鄭玉玲

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；3.河南省中醫(yī)藥研究院，河南 鄭州 450000

淋巴瘤是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’sLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’sLymphoma，NHL）[1]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)病理類型來(lái)確定治療方案。淋巴瘤屬傳統(tǒng)中醫(yī)“痰核”等疾病的范疇[2]，根據(jù)證型來(lái)確定治療方案，本文通過(guò)研究淋巴瘤病理類型與發(fā)病部位、臨床癥狀、中醫(yī)證候、用藥規(guī)律的關(guān)系，旨在為淋巴瘤的中西醫(yī)結(jié)合診斷和治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

搜集2011 年1 月至2021 年12 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院門診和病房收治的淋巴瘤患者，排除重復(fù)入院及未明確診斷，最終篩選出148 例，包含患者的信息：①基本信息（性別、年齡）；②癥狀、舌苔、脈象；③病理類型；④證候方藥。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）中國(guó)惡性淋巴瘤診療規(guī)范（2015版），對(duì)淋巴瘤進(jìn)行病理和臨床分期診斷[3]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《淋巴瘤中醫(yī)診療方案》[4]（2019年版），對(duì)淋巴瘤進(jìn)行證型診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者病歷資料完整；③經(jīng)病理醫(yī)師明確診斷為淋巴瘤。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者病歷資料或隨訪不完整；③合并其他系統(tǒng)疾??；④未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查或病理檢查明確診斷。

1.5 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

本研究辨證分型主要參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)淋巴瘤專家委員會(huì)的《淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》（2020 年）[4]和2002 年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的部分相關(guān)證型標(biāo)準(zhǔn)[5]，結(jié)合淋巴瘤的中醫(yī)臨床診治特點(diǎn)，需具備主癥2 項(xiàng)，次癥2 項(xiàng)或者主癥1 項(xiàng)，次癥3項(xiàng)。

1.5.1 寒痰凝滯證

主癥：痰涎清稀，小便清長(zhǎng)，大便稀溏，口淡不渴，面色晦滯，胸悶作惡，肢體倦臥，畏寒喜暖，舌淡苔白而潤(rùn)滑，脈遲或緊。

次癥：表情淡漠，神志癡呆，喃喃自語(yǔ)，語(yǔ)言不清，喉中痰鳴，甚至昏不知人，意識(shí)模糊。

1.5.2 熱毒痰結(jié)證

主癥：發(fā)熱咳嗽，胸膈滿悶，口干舌燥，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)等。

次癥：痰中帶血，咳痰黃稠，呼吸迫促，胸脅作痛，面赤唇紅。

1.5.3 痰瘀互結(jié)證

主癥：局部腫塊刺痛，按之較硬或有結(jié)節(jié)，舌紫暗，有瘀點(diǎn)或瘀斑，苔膩，脈弦澀。

次癥：肢體麻木，皮膚青紫。胸悶多痰，痰中帶紫暗血塊，

1.5.4 正虛痰凝證

次癥：心煩失眠，面色無(wú)華，膚色紫暗，腫塊融合，形體消瘦。

1.6 方法

依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，錄入“中醫(yī)傳承輔助 平 臺(tái) V2.5（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support Platform V2.5，TCMISS V2.5）”，建立臨床資料、中醫(yī)證候、處方數(shù)據(jù)庫(kù)，采用頻數(shù)分析對(duì)病人的資料進(jìn)行分析，并對(duì)結(jié)果歸納總結(jié)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

使用Microsoft Office2010 對(duì)患者性別比、中位年齡、發(fā)病率等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例數(shù)年度分布

淋巴瘤患者從 2011 年 5 例到 2021 年 21 例，達(dá)到了4.2倍，年段平均增速為17%。趨勢(shì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Z=3.56，P=0.014，見圖1。

圖1 2011-2021年各年診斷病例數(shù)Figure 1 The number of diagnosed cases in each year from 2011 to 2021

2.2 年齡與性別構(gòu)成

所有148 例患者中，患者性別分布結(jié)果顯示，男女比例為1.43∶1，其中男性患者占58.78%（87/148），年齡在21 ～ 75 歲，女性患者占41.22%（61/148），年齡在 25 ～ 81 歲。年齡在 20 ～ 29 歲占4.73%（7/148），年齡在 30 ～ 39 歲占 9.46%（14/148），年齡在40 ～ 49 歲占23.65%（35/148），年齡在50 ～ 59歲占26.35%（39/148），年齡在60 ～ 69歲占22.97%（34/148），年齡在 70 ～ 79 歲占 12.16%（18/148），年齡在80 歲以上占0.68%（1/148）?；颊吣挲g分布結(jié)果顯示，最小為22 歲，最大年齡為81歲。發(fā)病高峰多在40 ～69歲之間，隨著年齡的增大，淋巴瘤發(fā)病比例呈現(xiàn)先升高后降低，女性淋巴瘤的發(fā)病逐漸升高，見表1。

試管鱗莖的ABA含量變化(圖1B)趨勢(shì)和商品鱗莖基本一致。5 ℃貯藏條件下外層鱗葉與內(nèi)層鱗葉的ABA含量同樣呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)，其頂點(diǎn)也均為20th d時(shí)，而25 ℃貯藏試管鱗莖的ABA含量同樣持續(xù)緩慢下降至60th d的最低點(diǎn)。但在60th d時(shí)，5 ℃低溫貯藏的試管鱗莖的內(nèi)外層明顯高于商品鱗莖。

表1 患者年齡分布表Table 1 Age distribution of patients

2.3 病理類型頻數(shù)分析

所有患者中，非霍奇金淋巴瘤占91.89%（136/148），其中B 細(xì)胞淋巴瘤占52.03%（77/148），T 細(xì)胞淋巴瘤占27.02%（40/148），NK/T 細(xì)胞淋巴瘤占12.84%（19/148），霍奇金淋巴瘤占8.11%（12/148），非霍奇金淋巴瘤常見的亞型依次為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤占21.62%（32/148），間變大細(xì)胞淋巴瘤8.78%（13/148），濾泡淋巴瘤占7.43%（11/148），外周T細(xì)胞淋巴瘤7.43%（11/148），套細(xì)胞淋巴瘤占6.76%（10/148），血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤6.76%（10/148），慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤占6.08%（9/148），伯基特淋巴瘤占5.41%（8/148），邊緣區(qū)淋巴瘤占4.73%（7/148），T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤4.05%（6/148）。其中濾泡淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤屬于惰性淋巴瘤，占14.19%（21/148），見表2。

表2 患者病理類型頻數(shù)分布表Table 2 Frequency distribution of pathological types of patients

2.4 首發(fā)病位頻數(shù)分析

所有患者中，以淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀占45.95%（68/148），淋巴結(jié)外首發(fā)占54.05%（80/148），以淋巴結(jié)內(nèi)首發(fā)68 例中，頸部及鎖骨上淋巴結(jié)32 例，腋窩淋巴結(jié)11 例，縱隔淋巴結(jié)7 例，以淺表淋巴結(jié)（頸部及鎖骨上+腋窩+腹股溝）腫大為首發(fā)癥狀88.24%（60/68），深部淋巴結(jié)腫大11.76%（8/68）。淋巴結(jié)外起病80 例中以鼻部和腸道為最多見11.25%（9/80），鼻部的主要亞型NK/T（4例）和DLBCL（5 例）。其他為胃10.00%（8/80），扁桃體9.35%（7/80），中樞神經(jīng)系統(tǒng)7.5%（6/80），見表3。

表3 患者首發(fā)病位頻數(shù)分布表Table 3 Distribution of patients'first onset frequency

2.5 癥狀頻數(shù)分析

納入的148份病例，共291診次，包含85種癥狀，把癥狀頻數(shù)分布前10 位依次列出并計(jì)算頻率，見表4。

表4 患者癥狀頻數(shù)分布表Table 4 Symptom frequency distribution of patients

2.6 舌苔、脈象頻數(shù)分析

納入的148 份病例，共291 診次，包含舌色8 種，舌苔7種，舌質(zhì)4種，脈象13種，依次列出并計(jì)算頻率，見表5。

表5 患者舌象、脈象頻數(shù)分布表Table 5 Frequency distribution of tongue and pulse of patients

2.7 證型頻數(shù)分析

被納入的4種證型中，出現(xiàn)頻數(shù)最低的是熱毒痰結(jié)證，共47 次，出現(xiàn)頻次最高的是正虛痰凝證，共98次，見表6。

表6 患者證型頻數(shù)分布表Table 6 Patient syndrome frequency distribution table

2.8 常見證型數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

2.8.1 熱毒痰結(jié)證

運(yùn)用數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，在方劑分析模塊，通過(guò)中醫(yī)證型檢索欄篩選出熱毒痰結(jié)證的47 個(gè)處方，共涉及65味藥物，將出現(xiàn)頻次在前20的藥物依次列出，見表7。

表7 熱毒痰結(jié)證常用藥物頻次表Table 7 Frequency table of commonly used drugs for heat-toxic phlegm syndrome

在組方規(guī)律模塊，通過(guò)數(shù)據(jù)預(yù)讀，將支持度設(shè)為25（即熱毒痰結(jié)證數(shù)據(jù)的40%），置信度為0.99，統(tǒng)計(jì)結(jié)果涉及核心藥物6味，具體藥物為赤芍、麥冬、浙貝、茯苓、白術(shù)、連翹、桑葉、沙參、甘草、皂角刺。核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

圖2 熱毒痰結(jié)證核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Core drug network diagram of heat-toxic phlegm syndrome

2.8.2 寒痰凝滯證

運(yùn)用數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，在方劑分析模塊，通過(guò)中醫(yī)證型檢索欄篩選出寒痰凝滯證的64 個(gè)處方，共涉及59味藥物，將出現(xiàn)頻次在前20的藥物依次列出，見表8。

表8 寒痰凝滯證常用藥物頻次表Table 8 Frequency table of drugs commonly used in cold phlegm stagnation syndrome

在組方規(guī)律模塊，通過(guò)數(shù)據(jù)預(yù)讀，將支持度設(shè)為26（即寒痰凝滯證數(shù)據(jù)的40%），置信度為0.99，統(tǒng)計(jì)結(jié)果涉及核心藥物16 味，具體藥物為清半夏、皂角刺、太子參、淡附片、白術(shù)、陳皮、肉桂、木香、甘草、茯苓。核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。

圖3 寒痰凝滯證核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖Figure 3 Core drug network of cold phlegm stagnation syndrome

2.8.3 痰瘀互結(jié)證

運(yùn)用數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，在方劑分析模塊，通過(guò)中醫(yī)證型檢索欄篩選出痰瘀互結(jié)證的82 個(gè)處方，共涉及65味藥物，將出現(xiàn)頻次在前20的藥物依次列出，見表9。

表9 痰瘀互結(jié)證常用藥物頻次表Table 9 Frequency table of commonly used drugs for phlegm-stasis interjunction syndrome

在組方規(guī)律模塊，通過(guò)數(shù)據(jù)預(yù)讀，將支持度設(shè)為33（即痰瘀互結(jié)證數(shù)據(jù)的40%），置信度為0.99，統(tǒng)計(jì)結(jié)果涉及核心藥物18 味，具體藥物為皂角刺、莪術(shù)、浙貝、夏枯草、貓爪草、牡蠣、清半夏、壁虎、砂仁、茯苓。核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示見圖4。

圖4 痰瘀互結(jié)證核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖Figure 4 Core drug network diagram of phlegm-stasis interjunction syndrome

2.8.4 正虛痰凝證

運(yùn)用數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，在方劑分析模塊，通過(guò)中醫(yī)證型檢索欄篩選出正虛痰凝證的98 個(gè)處方，共涉及63味藥物，將出現(xiàn)頻次在前20的藥物依次列出，見表10。

表10 正虛痰凝證常用藥物頻次表Table 10 Frequency table of commonly used drugs for positive deficiency spittoon syndrome

在組方規(guī)律模塊，通過(guò)數(shù)據(jù)預(yù)讀，將支持度設(shè)為48（即正虛痰凝證數(shù)據(jù)的40%），置信度為0.99，統(tǒng)計(jì)結(jié)果涉及核心藥物11 味，具體藥物為太子參、甘草、浙貝、茯苓、白術(shù)、山藥、黃精、沙參、清半夏、皂角刺。核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示見圖5。

圖5 正虛痰凝證核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖Figure 5 Core drug network diagram of positive deficiency spittoon coagulation syndrome

3 討論

淋巴瘤是一組生物學(xué)特點(diǎn)迥異的疾病，不同的生態(tài)環(huán)境、飲食習(xí)慣及經(jīng)濟(jì)狀況等導(dǎo)致其特征差異明顯[6]。本研究中淋巴瘤患者發(fā)病高峰年齡40 ～69 歲，占72.97%。隨著年齡的增大，淋巴瘤發(fā)病比例呈現(xiàn)先升高后降低?；颊吣行远嘤谂?。青年淋巴瘤發(fā)病男性明顯高于女性，而60 ～69歲和70 ～79歲年齡段男女比低于總體男女性別比，可能與女性平均壽命長(zhǎng)于男性，導(dǎo)致女性患者絕對(duì)數(shù)增多有關(guān)。隨著年齡的增大，女性淋巴瘤的發(fā)病逐漸升高。

淋巴瘤傳統(tǒng)上分為兩大類：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析顯示，2020 年全國(guó)淋巴瘤死亡人數(shù)為31 225，HL 和NHL 的年齡標(biāo)化死亡率分別為 0.10/10 萬(wàn)和 1.66/10 萬(wàn)。2013 ～ 2020 年間淋巴瘤死亡率下降了1.85%（HL和NHL死亡率分別下降了22.94%和0.14%）[7]。中國(guó)的發(fā)病率為5/10 萬(wàn)人，近年來(lái)，NHL的發(fā)病率明顯上升[8]，本研究非霍奇金淋巴瘤占91.89%，發(fā)病前四位的均為非霍奇金淋巴瘤，病理類型依次是彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤。研究顯示經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)侵襲性淋巴瘤的發(fā)病率顯著高于惰性淋巴瘤[9]，這與惰性淋巴瘤是西方國(guó)家常見類型，而亞洲相對(duì)少見[10]，我國(guó)淋巴瘤的惡性程度高于歐美國(guó)家，和本研究的病理亞型是吻合的。其中濾泡淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤屬于惰性淋巴瘤，占14.19%。根據(jù)臨床癥狀和活檢診斷將首發(fā)部位分為結(jié)內(nèi)淋巴瘤和結(jié)外淋巴瘤，有研究顯示我國(guó)結(jié)外受侵的淋巴瘤占全部淋巴瘤的30%以上[11]，本研究以淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀占45.95%，結(jié)外首發(fā)占54.05%，與我國(guó)相近的報(bào)道類似[12-16]，隨著國(guó)內(nèi)淋巴瘤治療的規(guī)范化，早期淋巴瘤更容易被發(fā)現(xiàn)，有利于提高臨床療效和治愈率。

淋巴瘤屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“石疽”“惡核”“失榮”“痰核”“疵癰”等范疇[17]，依據(jù)患者常見局部淋巴結(jié)腫大的特點(diǎn)，屬于淋巴瘤疾病。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)惡性淋巴瘤的病因、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸，我們認(rèn)為淋巴瘤是正氣虧虛而外感邪毒，氣機(jī)郁滯而內(nèi)生痰瘀，致痰毒凝滯臟腑經(jīng)絡(luò)，臨床以瘰疬腫塊、脅下癥瘕，或見發(fā)熱為主要表現(xiàn)的癌病類疾病?！锻饪瓢Y治全生集·惡核痰核》曰：“大者惡核，小者痰核。與石疽初起相同。然其寒凝甚結(jié)，毒根最深，極難軟熟”[18]。在《備急千金藥方》中記載：“凡惡核初似被射工毒，…或時(shí)不痛。人不痛者便不憂，不憂則救遲，遲治即殺人，是宜早防之”“惡核病卒然而起，有毒，若不治，入腹煩悶殺人”[19]。凡此“惡核”描述較為接近惡性淋巴瘤的特點(diǎn)，故以“惡核”命名，更能體現(xiàn)出此類疾病轉(zhuǎn)歸不良的臨床證候特點(diǎn)。惡核（lymphademectasis）指因氣機(jī)郁結(jié)或精氣虧虛，溫毒內(nèi)伏，瘀痰凝滯所致，以肢體出現(xiàn)無(wú)痛性瘰疬腫塊，脅下腫塊，或有發(fā)熱等為主要表現(xiàn)的癌病類疾病，其中出現(xiàn)無(wú)痛性腫塊尤為本病重要特征[20]。中醫(yī)認(rèn)為淋巴瘤從病因上來(lái)看主要是由于氣滯、痰濁、血瘀蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，再加上體質(zhì)虛弱，則發(fā)為本病，與痰密切相關(guān)，一是寒濕蘊(yùn)結(jié)為痰，一是氣滯停聚為痰，一是火熱灼津?yàn)樘怠Ｈ站眉把?，形成痰瘀互結(jié)之證。本研究患者中癥狀前六位分別是乏力、消瘦、疼痛、盜汗、發(fā)熱、納差，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為淋巴瘤患者常伴有發(fā)熱，消瘦，盜汗等全身癥狀的出現(xiàn)，與本研究結(jié)果基本一致。本研究的淋巴瘤臨床癥狀中疼痛頻次105，與淋巴瘤分期較晚有關(guān)，晚期常合并轉(zhuǎn)移、局部壓迫，易出現(xiàn)疼痛。本研究患者中舌色按比例從高到低前四位依次為舌暗、舌暗紅、舌淡白、舌紫暗，舌苔按比例從高到低前四位依次為苔膩、苔黃膩、苔薄黃、苔黃，脈象按比例從高到低前四位依次為細(xì)弱、弦澀、弦細(xì)、滑，按證型分布比例從高到低依次為正虛痰凝證、痰瘀互結(jié)證、寒痰凝滯證、熱毒痰結(jié)證。綜合舌脈，舌象和脈象所反映的客觀情況是一致的，相互支撐，相輔相成，體現(xiàn)了舌脈統(tǒng)一的規(guī)律。

正虛痰凝證用藥頻次高的前6 位藥是太子參、甘草、浙貝、白術(shù)、茯苓、山藥，以健脾化痰散結(jié)為主。痰瘀互結(jié)證用藥頻次高的前6位藥是皂角刺、莪術(shù)、浙貝、夏枯草、貓爪草、牡蠣，以化痰活血散結(jié)為主。寒痰凝滯證用藥頻次高的前6位藥是清半夏、皂角刺、太子參、淡附片、白術(shù)、陳皮，以溫陽(yáng)化痰健脾為主。熱毒痰結(jié)證用藥頻次高的前6 位藥是赤芍、麥冬、浙貝、茯苓、白術(shù)、連翹，以清熱養(yǎng)陰散結(jié)為主。中醫(yī)認(rèn)為淋巴瘤是以痰邪停留為標(biāo)，痰飲是水液代謝障礙形成的病理產(chǎn)物，與津液代謝密切相關(guān)的是肺脾腎三臟，如果臟腑功能失調(diào)，就會(huì)濕聚為水，水停成飲，飲凝成痰。痰又有“有形之痰”和“無(wú)形之痰”之別，淋巴瘤的發(fā)病分結(jié)內(nèi)淋巴瘤和結(jié)外淋巴瘤，無(wú)論哪種病理類型的淋巴瘤，中醫(yī)的治療原則是化痰散結(jié)。從四種臨床證候的用藥分析，化痰散結(jié)的藥物貫穿始終，而脾為生痰之源，化痰治標(biāo)，健脾治本，前期研究從中草藥提取物入手，結(jié)合現(xiàn)代研究，也發(fā)現(xiàn)了一些作用機(jī)制，如夏枯草提取物通過(guò)調(diào)控JAK/STAT 信號(hào)通路抑制間變性大細(xì)胞淋巴瘤[21]。

本研究是本中心10 年148 例患者的回顧分析，樣本量較少，后續(xù)研究需要不斷充實(shí)樣本量。從中可以看出淋巴瘤確診例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，隨著醫(yī)保制度覆蓋面增加，患者就診率提高，可能是淋巴瘤發(fā)病率逐漸增高的原因之一。由于淋巴瘤的診斷已經(jīng)從病理診斷提高到分子診斷水平，病理診斷的準(zhǔn)確率逐漸升高。本研究通過(guò)分析淋巴瘤患者的臨床資料，以期對(duì)淋巴瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療提供一些參考。