基于CiteSpace的乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究可視化分析

趙嘯虎， 王穎蕊， 慕岳峻， 譚松， 侯愛畫

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.煙臺市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，山東 煙臺 264000

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）2020年數(shù)據(jù)顯示，該年新增的1 930萬癌癥病例中，女性乳腺癌占比最高（11.7%），且乳腺癌是女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，而我國乳腺癌發(fā)病率呈上升態(tài)勢，乳腺癌成為威脅女性健康的重大疾病。中醫(yī)藥作為乳腺癌治療的重要手段，在配合手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療等各方面發(fā)揮了重要作用。

針對乳腺癌領(lǐng)域的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究亦有多篇報道，涉及護(hù)理研究、中藥研究等方向，但或有研究僅納入單一檢索庫，未分析作者、機(jī)構(gòu)情況，未排除二次及三次文獻(xiàn)。本研究分析領(lǐng)域?yàn)槿橄侔┲嗅t(yī)相關(guān)研究，利用陳超美教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的CiteSpace 可視化軟件，以中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合為主題檢索詞，以維普、萬方、中國知網(wǎng)為檢索庫，并排除綜述等二次及三次文獻(xiàn)，旨在較全面的對2010年至2021年該領(lǐng)域文獻(xiàn)特征、高產(chǎn)作者及其主要研究方向、高產(chǎn)機(jī)構(gòu)、高頻研究主題、近期研究熱點(diǎn)等方面進(jìn)行分析，以冀為相關(guān)工作人員后續(xù)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)處理

文獻(xiàn)檢索：為全面、精確納入乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究文獻(xiàn)，對乳腺癌、中醫(yī)相關(guān)檢索詞進(jìn)行擴(kuò)展，并考慮乳腺癌中醫(yī)護(hù)理相關(guān)研究概況已有文獻(xiàn)進(jìn)行報道，故予以剔除，此外剔除二次及三次文獻(xiàn)，綜上構(gòu)建主題檢索式：（“乳腺癌”O(jiān)R“乳癌”O(jiān)R“乳腺腫瘤”O(jiān)R“乳巖”）AND（“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中西醫(yī)結(jié)合”）NOT（“護(hù)理”O(jiān)R“綜述”O(jiān)R“研究進(jìn)展”）。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間跨度：2010年1月1日至2021年12月31日。

文獻(xiàn)篩選：制定納排標(biāo)準(zhǔn)對檢索文獻(xiàn)進(jìn)行人工篩選，圖1 為文獻(xiàn)收集、篩選流程圖。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌相關(guān)中醫(yī)藥領(lǐng)域期刊文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②非醫(yī)學(xué)學(xué)科文獻(xiàn)；③采訪、廣告、科普、通知、指南及共識；④二次及三次研究文獻(xiàn)，如“綜述”“Meta 分析”“研究進(jìn)展”等；⑤護(hù)理類文獻(xiàn)，如“情志護(hù)理”等；⑥與乳腺癌相關(guān)的非中醫(yī)研究類文獻(xiàn)，如“超聲”“CT”等；⑦不以乳腺癌為研究主體的中醫(yī)相關(guān)文獻(xiàn)，如“乳腺增生”“乳腺炎”等。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

分析詞合并：具有相同含義的關(guān)鍵詞進(jìn)行合并處理，如“乳腺腫瘤”合并到“乳腺癌”，“三陰性乳癌”合并到“三陰性乳腺癌”等；本研究對屬于同一院?；驒C(jī)構(gòu)的發(fā)文科研單位進(jìn)行了名稱合并，如“某醫(yī)院某科”歸并于“某醫(yī)院”。

1.2 研究方法

將各數(shù)據(jù)庫收集的文獻(xiàn)，導(dǎo)入NoteExpress 軟件進(jìn)行合并、去重、人工篩選并以Refworks 格式導(dǎo)出，使用CiteSpace5.6. R3 軟件內(nèi)置功能進(jìn)行Data 轉(zhuǎn)換。參數(shù)設(shè)置中，時間跨度為2010 年至2021 年，設(shè)置1 年為單個時間切片。閾值Top N per slice 50，即每個時間切片中選擇前50個高頻出現(xiàn)的節(jié)點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)類型選擇作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞。節(jié)點(diǎn)類型為關(guān)鍵詞時，選擇剪切合并網(wǎng)絡(luò)（Pruning the merged networks）、剪切切片網(wǎng)絡(luò)（Pruning sliced networks）為圖譜修剪方式。Pruning sliced networks、Pruning the merged networks 可以簡化各切片序列網(wǎng)絡(luò)及綜合網(wǎng)絡(luò)圖譜，綜合以上方法使最終圖譜更精簡[2]。此外使用Timezone view、Burstness 按鈕在關(guān)鍵詞圖譜基礎(chǔ)上進(jìn)行時區(qū)視圖、突現(xiàn)詞分析。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量及文獻(xiàn)基本特征

對2010 年至2021 年發(fā)表的2 086 篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)文量統(tǒng)計(jì)，年均發(fā)文量約175篇。圖2顯示2010年至2014 年，乳腺癌中醫(yī)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量平穩(wěn)增長，2015年發(fā)文量迅速增至193篇，后續(xù)6年年均發(fā)文量維持約200篇以上。

圖2 中醫(yī)治療乳腺癌相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表時間圖Figure 2 Time chart of publication of literature related to TCM treatment of breast cancer

納入文獻(xiàn)中，臨床研究1 253 篇，約占總量60%；基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究226 篇，約占總量10.8%；名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)243 篇，約占總量11.6%；論著333 篇，約占總量15.9%；此外病例報道共31 篇，約占總量1.4%。

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)

NoteExpress 統(tǒng)計(jì)得出該領(lǐng)域發(fā)文量最多作者是劉勝共29 篇；根據(jù)普賴斯定律計(jì)算核心作者最少發(fā)文量為4（M=0.749×Nmax1/2，Nmax=29），統(tǒng)計(jì)發(fā)文量≥4 篇的作者有240 位，其發(fā)文量占總量36.2%，未達(dá)50%可見該領(lǐng)域尚未形成核心團(tuán)隊(duì)[3]。通過CiteSpace5.6.R3 軟件進(jìn)行作者共現(xiàn)分析，得到圖3，獲得482 個節(jié)點(diǎn)，871 條連線。作者合作關(guān)系圖譜提示，王笑民、萬冬桂、于明薇、裴曉華等高產(chǎn)作者合作密切，竇建衛(wèi)、楊碩與朱中博其所領(lǐng)合著團(tuán)隊(duì)之間連線較粗，合作次數(shù)較多，另外圖中出現(xiàn)了多個分散的團(tuán)隊(duì)，多數(shù)團(tuán)隊(duì)內(nèi)部聯(lián)系緊密而與外部其他團(tuán)隊(duì)合作微弱。

圖3 乳腺癌相關(guān)研究文獻(xiàn)作者共現(xiàn)圖Figure 3 Co-occurrence chart of authors of breast cancer related studies

2.3 機(jī)構(gòu)可視化分析

科研機(jī)構(gòu)是科學(xué)研究的主要陣地，通過對科研機(jī)構(gòu)的共現(xiàn)分析，可以了解乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究領(lǐng)域的科研力量分布。使用CiteSpace5.6.R3軟件繪制乳腺癌中醫(yī)研究相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜，圖4顯示了發(fā)文量大于15篇的機(jī)構(gòu)，表1顯示了發(fā)文量前五的機(jī)構(gòu)。浙江中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量為56篇是該領(lǐng)域最多的機(jī)構(gòu)。

表1 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)發(fā)文量列表Table 1 List of publications of TCM related research institutions of breast cancer

圖4 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖（發(fā)文量≥15篇）Figure 4 Co-occurrence chart of authors of breast cancer related studies(Number of publications ≥15)

2.4 關(guān)鍵詞可視化分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞可以體現(xiàn)文獻(xiàn)的核心思想和研究內(nèi)容，對某一領(lǐng)域文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，可以了解該領(lǐng)域相關(guān)研究的熱點(diǎn)和發(fā)展情況。中介中心性是衡量節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中信息交流能力的重要指標(biāo)，圖譜中中心性≥0.1的節(jié)點(diǎn)會特殊標(biāo)注，高中心性關(guān)鍵詞可提示研究熱點(diǎn)[3]。表2 提供了該領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞及中心性情況。圖5 為關(guān)鍵詞圖譜，節(jié)點(diǎn)660 個，連線1 174 條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.005 4。高中心性關(guān)鍵詞涉及化療、中西醫(yī)結(jié)合、乳腺癌術(shù)后、生活質(zhì)量、中藥、中醫(yī)藥療法、三陰性乳腺癌、中醫(yī)證型。

圖5 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖（頻數(shù)≥30）Figure 5 Co-occurrence chart of TCM related research on breast cancer(Frequency≥30)

表2 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究高頻關(guān)鍵詞列表（頻數(shù)≥30）Table 2 List of high-frequency keywords in TCM related research of breast cancer(Frequency≥30)

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類，模塊性Q 值越大，聚類社團(tuán)中連線越多；平均輪廓值代表所在類中各樣本點(diǎn)的平均距離即輪廓值的平均數(shù)；兩者均為衡量聚類效果的參數(shù)，通常模塊性Q 值（Modularity Q）＞0.3 提示聚類效果顯著，平均輪廓值（Mean Silhouette）＞0.5 提示聚類效果合理[2]。本聚類 Mean Silhouette=0.536 2，Modularity Q=0.515 9，提示聚類結(jié)果可信。圖6 以色塊形式顯示每個關(guān)鍵詞聚類，表3顯示了10個聚類的前4位聚類標(biāo)簽信息。

表3 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究關(guān)鍵聚類情況表Table 3 Table of key cluster of TCM related research on breast cancer

圖6 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究關(guān)鍵詞聚類圖譜Figure 6 Keywords Cluster chart of TCM related research on breast cancer

2.4.3 突現(xiàn)詞分析

時區(qū)視圖可反應(yīng)研究主題隨時間的演變過程與互相影響，可以了解該領(lǐng)域的研究方向和發(fā)展趨勢。圖7 展示了2010 年以來各時間段研究主題的變化。

圖7 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究關(guān)鍵詞時間區(qū)圖（關(guān)鍵詞頻數(shù)≥6）Figure 7 Time area map of keywords related to TCM research on breast cancer(Keyword Frequency≥6)

3 討論

3.1 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究體量、研究力量現(xiàn)狀

2010 年以來，該領(lǐng)域發(fā)文量呈持續(xù)增長趨勢，由2010 年的僅92 篇至近6 年年均200 篇以上的發(fā)文規(guī)模，可見2010 年以來該領(lǐng)域逐漸受到學(xué)者關(guān)注。文獻(xiàn)特征方面，臨床研究、論著是主要文獻(xiàn)類型，同時學(xué)者亦注重實(shí)驗(yàn)研究、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)繼承，體現(xiàn)該領(lǐng)域研究方式具有多樣性。高產(chǎn)作者方面，王笑民團(tuán)隊(duì)主要進(jìn)行乳腺癌中醫(yī)證型研究及疏肝健脾法、針刺等治療乳腺癌的臨床研究[4-6]；劉勝團(tuán)隊(duì)主要進(jìn)行桔梗、蛇床子、補(bǔ)骨脂的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究及乳癌術(shù)后方的臨床研究[7-9]，竇建衛(wèi)團(tuán)隊(duì)主要進(jìn)行乳腺癌中醫(yī)理論研究及陽和湯的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究[10-12]。

3.2 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究主要內(nèi)容

從關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析、聚類和突現(xiàn)分析可以概覽乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究的主要研究主題。聚類#1、#5、#8均涉及中醫(yī)證型；關(guān)鍵詞化療、內(nèi)分泌治療及聚類#4、聚類#9 涉及乳腺癌術(shù)后等，均提示綜合治療模式下中醫(yī)藥與手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療等方式的結(jié)合為主要研究主題；此外關(guān)鍵詞三陰性乳腺癌、生活質(zhì)量、乳腺癌術(shù)后上肢水腫為高頻研究主題。

中醫(yī)證型方面，關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類結(jié)果提示肝郁脾虛，脾腎陽虛等證型的相關(guān)研究較多，涉及相關(guān)方劑有逍遙散、陽和湯等。馬云飛等[13]對乳腺癌中醫(yī)證型分布的研究表明肝郁型為主要證型，從肝論治為主要治法，痰瘀毒熱、氣血兩虛、沖任失調(diào)等證型亦常見。此外中醫(yī)辨證與分子分型精準(zhǔn)治療的結(jié)合是該領(lǐng)域中醫(yī)辨治研究的特點(diǎn)：各亞型證機(jī)不同，隨各分子亞型對應(yīng)化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療后辨治亦有不同。2021 年乳腺癌中西醫(yī)結(jié)合診療共識[14]指出Luminal型乳腺癌具有骨、肝轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，辨證須注意肝腎不足，沖任失調(diào)；HER-2 陽性型易肺、腦轉(zhuǎn)移，辨證需重視虛、痰、瘀；三陰性型具有高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，多以肝、脾、腎不足為本虛，痰、毒、瘀互結(jié)為標(biāo)實(shí)。相關(guān)證型經(jīng)典方劑研究方面，竇建衛(wèi)[15-16]總結(jié)陽和湯適用于自虛、治虛的正虛型乳癌并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該方劑具有干預(yù)多種乳癌細(xì)胞增殖的作用。王克窮[17]選用逍遙散治療脾虛肝郁型乳癌，重用茯苓達(dá)250 g，白術(shù)45 g；徐爽等[18]研究提示丹梔逍遙散具有逆轉(zhuǎn)乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞能量代謝重編程作用。

中醫(yī)藥結(jié)合現(xiàn)代治療的綜合模式下，中醫(yī)藥具有改善不良反應(yīng)，減輕并發(fā)癥的作用?；熢谌橄侔┬g(shù)后及晚期治療中占有重要地位，關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)提示不良反應(yīng)主要有癌因性疲乏、骨髓抑制，惡心嘔吐等。高淵等[19]研究表明穴位貼敷可減輕化療相關(guān)惡心嘔吐為雷火灸可改善氣虛型癌因性疲乏、化療后白細(xì)胞減少[20-21]。內(nèi)分泌治療適用于ER/PR 受體陽性患者，通過阻止雌激素作用受體或降低雌激素水平產(chǎn)生治療作用，但不良反應(yīng)亦明顯，關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)提示不良反應(yīng)主要有雌激素受體調(diào)變劑、芳香化酶抑制劑引起“類更年期綜合征”“骨質(zhì)疏松”等。一項(xiàng)研究[22]表明六味地黃湯可改善內(nèi)分泌治療后骨質(zhì)疏松。二仙湯聯(lián)合丹梔逍遙散對內(nèi)分泌治療后類更年期綜合征有效，對性激素水平無影響[23]。乳腺癌術(shù)后患者因接受淋巴結(jié)清掃術(shù)常見上肢淋巴水腫，患肢脈絡(luò)受損，氣血兩虛，水失氣化，血行不暢，造成水聚為腫，核心病機(jī)為水瘀互結(jié)，治須活血利水[24]，其關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)涉及防己黃芪湯、四妙勇安湯等方劑及中藥外敷等療法。朱明玥等[25]分析53 位當(dāng)代乳腺癌中醫(yī)專家治療術(shù)后并發(fā)癥經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)提出上肢腫脹氣滯血瘀證可選桃紅四物湯、濕熱瘀結(jié)證可用四妙勇安湯。王偉等[26]研究提示防己黃芪湯可改善乳腺癌術(shù)后水腫及提升患者免疫功能，此外針灸、濕熱敷等外治法療效亦佳[27]。

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種亞型，指雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2表達(dá)均為陰性的一種乳腺癌，因缺乏分子靶點(diǎn)，TNBC患者不能進(jìn)行內(nèi)分泌和靶向治療，普遍接受化療[28]，故該現(xiàn)狀引起學(xué)者關(guān)注此病型的中醫(yī)藥研究，關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)則提示該亞型中醫(yī)體質(zhì)研究較多。萬冬桂[29]提出TNBC 患者以痰濕質(zhì)為主要體質(zhì)，痰濁內(nèi)生為TNBC 發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)，痰濁凝結(jié)是TNBC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵病機(jī)，論治須重視化痰散結(jié)治則，據(jù)此創(chuàng)立蔞慈散結(jié)方并進(jìn)行臨床觀察研究，結(jié)論提示該方劑可延長TNBC患者的無病生存期，減低復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提升無病生存率和總生存率，安全性高[30]。制劑研究方面，吳沁航[31]系統(tǒng)總結(jié)了30 種中藥單體、活性成分及中藥復(fù)方的抗TNBC 的分子作用機(jī)制，紅景天苷、去甲斑蝥素、姜黃素、六味地黃湯等對TNBC呈顯著抑制作用。

3.3 乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究趨勢及本研究不足

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析及時間區(qū)圖提示乳腺癌中醫(yī)相關(guān)研究各時間段研究熱點(diǎn)：2010 年至2016 年，研究集中于中醫(yī)藥參與綜合治療模式的療效觀察與不良反應(yīng)的改善，此外還涉及總結(jié)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、探索分子分型與中醫(yī)證型；2018年至2021年，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測作用機(jī)制研究興起；穴位貼敷、艾灸等外治法改善不良反應(yīng)研究增多，陽和湯為熱點(diǎn)研究方劑。

本研究存在一些不足：僅對2010 年至2021 年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，時間跨度較短；僅采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)軟件CiteSpace 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，方法單一，本領(lǐng)域研究內(nèi)容仍需多維度概括。