中藥對原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移臨床療效的Meta分析

諶澤芳， 鄧天好， 劉珍， 岑章敏

1.湖南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖南 長沙 410006；2.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006

原發(fā)性肝癌簡稱為肝癌，是我國一種高發(fā)的消化道惡性腫瘤，主要為肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞惡變形成[1]。每年我國新發(fā)肝癌病例和肝癌死亡病例均約占全球病例的50%，是我國高發(fā)的危害性較大的惡性腫瘤之一[2]。目前西醫(yī)治療的主要方式包括：手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞術(shù)、放療、局部消融等。手術(shù)切除是原發(fā)性肝癌最有效的治療方式，但術(shù)后5 年內(nèi)有50%～70%的患者復(fù)發(fā)，病情發(fā)展快，且容易轉(zhuǎn)移[3]。因此，術(shù)后常輔助肝動脈化療栓塞術(shù)、局部消融及化療等來減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但復(fù)發(fā)率仍然處于較高水平，治療過程中不良反應(yīng)較多，生存率較差。中醫(yī)藥在改善肝癌患者臨床癥狀、減輕不良反應(yīng)、提高患者生存率方面具有顯著優(yōu)勢。同時，中醫(yī)藥治療或中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移取得了明顯的臨床療效[5-33]。目前，國內(nèi)外大部分研究都為中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的安全性和療效性研究，但尚缺乏對中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移作用的系統(tǒng)評價或Meta 分析[4-6]。因此本研究采用Meta 分析方法，對于中藥治療或者中藥聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床療效進行系統(tǒng)評價，以期對原發(fā)性肝癌的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：中藥或中藥聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)隨機對照研究，語種為中英文。②研究對象：所有患者均符合《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]診斷為原發(fā)性肝癌的患者。③干預(yù)措施：治療組采用中藥治療或者中藥治療聯(lián)合西醫(yī)治療，對照組采用西醫(yī)治療或者安慰劑。④主要結(jié)局指標(biāo)：復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率；次要結(jié)局指標(biāo)：瘤體近期療效、生存率、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)干預(yù)措施為艾灸、針刺、穴位貼敷；②研究資料不完善或者統(tǒng)計方法存在明顯錯誤；③全文不能獲得、經(jīng)驗總結(jié)、個案報道、大會摘要、理論探討、動物實驗、綜述、重復(fù)發(fā)表或評論類文獻。

1.3 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)（WANFANG DATA）、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science，檢索日期為建庫至2022 年7 月1 日。本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件：（“原發(fā)性肝癌”O(jiān)R“肝細(xì)胞癌”O(jiān)R“肝膽管細(xì)胞癌”O(jiān)R“肝癌”）AND（“肝癌復(fù)發(fā)”O(jiān)R “肝癌轉(zhuǎn)移”）AND（“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”）AND“臨床隨機”；英文主題詞搜索條件：（“Primary liver cancer”O(jiān)R“Liver Neoplasms”O(jiān)R“l(fā)iver cancer”O(jiān)R“hepatocellular carcinoma”） AND （“metastasis”O(jiān)R“recurrence”） AND（“Medicine”O(jiān)R“Chinese Traditional”）AND“randomized controlled trial”等，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫不同檢索策略進行相應(yīng)調(diào)整。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

將檢索的文獻導(dǎo)入Endnote 軟件去重，由兩位研究者根據(jù)事先確定的篩選標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則與第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括納入文獻的發(fā)表年限、第一作者、研究人數(shù)、療程、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

由兩名研究者按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏移風(fēng)險評估工具對納入研究進行質(zhì)量評價，從隨機序列的產(chǎn)生、分配隱匿的實施、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、結(jié)果的選擇性報告和其他可能影響評價結(jié)果的偏倚等方面進行評價，每個方面根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)判斷為“高偏移風(fēng)險”“低偏移風(fēng)險”和“有一定風(fēng)險”3個等級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。連續(xù)型變量資料以均數(shù)差（mean different，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean different，SMD）為統(tǒng)計量，計數(shù)資料用比值比（odds ratio，OR）作為統(tǒng)計量，計算其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。用χ2檢驗和I2檢驗判斷異質(zhì)性，若P≥0.05，I2≤50%代表各研究間異質(zhì)性較低，利用固定效應(yīng)模型進行合并數(shù)據(jù)；若P＜0.05，I2＞50%，代表研究間存在異質(zhì)性較高，利用隨機效應(yīng)模型進行合并數(shù)據(jù)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最后繪制出相應(yīng)的漏斗圖進行分析評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索文獻共10 467篇，去重后剩余2 406篇；按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進一步篩選，最終納入文獻25篇（中文23篇，英文2篇）。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

納入的25 篇文獻均為RCT，共納入肝癌患者2 648例，其中對照組1 311例，干預(yù)措施為手術(shù)切除、肝動脈栓塞化療術(shù)、射頻消融、保肝治療、射波刀治療、氬氦刀、微波消融等；治療組1 337例，干預(yù)措施包括 11 篇為中藥湯劑[10-11，17-18，20-22，28-31]，1 篇為中藥膏劑[8]，1篇為中藥粉劑[15]，11篇為中成藥[9，12-14，16，19，23-24，26-27，32]，1 篇為湯劑合丸劑[25]。見表 1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

（續(xù)表1）

2.3 納入RCT文獻的質(zhì)量評價

在隨機序列產(chǎn)生方法方面，有11 項研究為隨機數(shù)字表法[9，12，17，19，21-22，24，27-29，31]，1 項為電腦雙盲隨機[30]，1項為代碼隨機[15]，均評為低風(fēng)險；1項為入院先后順序[16]，1 項為配對分組[20]，1 項為治療方法[23]，這3 項評為高風(fēng)險；9 項研究未提及具體隨機分組方法[8，10-11，14-15，18，25-26，32]。1 項提及盲法[15]。4 項提及分配隱藏[28-31]。2項研究數(shù)據(jù)丟失[13，18]。所有研究均報告了結(jié)局評價指標(biāo)。其他偏倚來源為不清楚。見圖2，圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險分布圖Figure 2 Bias risk distribution graph

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 3 Detailed risk assessment of bias included in the study

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 不同時間的復(fù)發(fā)率

2.4.1.1 12個月復(fù)發(fā)率 16篇文獻[9-10，13-14，16-22，24，26-29]報道了12個月復(fù)發(fā)率，共1 905例患者，治療組955例，對照組950例。所有納入研究顯示：P=0.26，I2=17%，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較低，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，[OR = 0.47，95%CI =（0.38，0.58）]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見圖4。

圖4 12個月復(fù)發(fā)率森林圖Figure 4 Forest plot of 12-month recurrence rate

2.4.1.2 24 個月復(fù)發(fā)率 11 篇文獻[9，13-14，16-19，22，26-27，32]報道了24 個月復(fù)發(fā)率，共1 227 例患者，治療組611 例，對照組616 例。所有納入研究顯示：P=0.07，I2=41%，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析，與對照組相比，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用中醫(yī)藥治療可顯著降低患者復(fù)發(fā)率，[OR = 0.44，95%CI（0.35，0.56）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見圖5。

圖5 24個月復(fù)發(fā)率森林圖Figure 5 Forest plot of 24-month recurrence rate

2.4.1.3 36 個月復(fù)發(fā)率 7篇文獻[13，17，20-21，25-26，30]報道了36個月復(fù)發(fā)率，共935例患者，治療組470例，對照組465 例。所有納入研究顯示：P=0.002，I2=71%，選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療，可顯著降低患者復(fù)發(fā)率，[OR = 0.46，95%CI（0.25，0.85）]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01）。見圖6。

圖6 36個月復(fù)發(fā)率森林圖Figure 6 Forest plot of 36-month recurrence rate

2.4.2 轉(zhuǎn)移率 7 篇文獻[8，11-12，15，23，31-32]報道了兩組的轉(zhuǎn)移率，共539 例患者，治療組279 例，對照組260 例。所有納入研究顯示：P= 0.83，I2= 0%，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用西醫(yī)治療相比，聯(lián)合中醫(yī)藥進行干預(yù)的患者轉(zhuǎn)移率明顯降低，[OR = 0.31，95%CI（0.20，0.47）]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見圖7。

圖7 轉(zhuǎn)移率森林圖Figure 7 Forest plot of transfer rate

2.4.3 瘤體近期療效 9 篇文獻[12，18，22-24，27，29，31-32]報道了兩組的瘤體近期療效，共786 例患者，治療組399 例，對照組387 例。所有納入研究顯示：P=0.94，I2=0%，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組和對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），[OR = 3.27，95%CI（2.35，4.54）]，提示應(yīng)用中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌可以有效提高瘤體近期療效。見圖8。

圖8 瘤體近期療效森林圖Figure 8 Forest plot of the tumor’s near-term curative effect

2.4.4 不同時間生存率

2.4.4.1 12個月生存率 11篇文獻[9，14，17-18，20-22，25-26，29-30]報道了兩組12 個月生存率，共994 例患者，治療組502 例，對照組492 例。所有納入研究顯示：P=0.15，I2=31%，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組和對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），[OR=2.50，95%CI（1.79，3.47）]，提示應(yīng)用中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌可以有效提高12 個月生存率。見圖9。

圖9 12個月生存率森林圖Figure 9 Forest plot of 12-month survival rate

2.4.4.2 24個月生存率 7篇文獻[9，14，17-18，22，26，30]報道了24個月生存率，共599例患者，治療組300例，對照組299 例。所有納入研究顯示：P= 0.55，I2=0%，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中醫(yī)藥干預(yù)后肝癌患者的生存率明顯高于對照組，[OR = 1.83，95%CI（1.27，2.63）]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 1）。見圖10。

圖10 24個月生存率森林圖Figure 10 Forest plot of 24-month survival rate

2.4.4.3 36個月生存率 6 篇文獻[17，20-21，25-26，30]報道了36 個月生存率，共571 例患者，治療組290 例，對照組281 例。所有納入研究顯示：P= 0.007，I2=69%，選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示肝癌患者治療組生存率明顯高于對照組，[OR=3.08，95%CI（1.53，6.18）]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.002）。見圖11。

圖11 36個月生存率森林圖Figure 11 Forest plot of 36-month survival rate

2.4.5 不良反應(yīng) 5 篇文獻[12，23，25，29-30]報道了不良反應(yīng)，共367例患者，治療組186例，對照組181例。所有納入研究顯示：P=0.59，I2=0%，選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組的不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯少于對照組，結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），[OR=0.15，95%C（I0.09，0.27）]。見圖12。2.4.6 發(fā)表偏倚評估 將納入研究數(shù)量≥10 項的結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，評估是否存在發(fā)表偏倚。12、24 個月復(fù)發(fā)率12 個月生存率的漏斗圖分析見圖13。散點大多位于漏斗內(nèi)，12個月生存率的漏斗圖，左右兩邊基本對稱，發(fā)表偏倚不大；12 個月復(fù)發(fā)率、24 個月復(fù)發(fā)率漏斗圖左右對稱性較差，提示納入的研究存在潛在的發(fā)表偏倚。

圖12 不良反應(yīng)森林圖Figure 12 Forest plot of adverse effects rate

圖13 研究數(shù)量≥10項的結(jié)局指標(biāo)漏斗圖Figure 13 Funnel chart of outcome measures ≥10 studies

3 討論

肝癌是消化道惡性腫瘤，在中國其發(fā)病率居第五，死亡率排第二，均高于世界水平，給我國社會經(jīng)濟帶了極大的負(fù)擔(dān)[33]。肝癌的起病較為隱匿，大部分患者初期無明顯癥狀，等到發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)是晚期，失去了手術(shù)治療指征，治療上往往需要多學(xué)科，多靶點，多方案聯(lián)合。目前，西醫(yī)治療一般為藥物性治療、射頻消融、經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)、放射治療等，患者治療過程中出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也居高不下[34]。因此，單純的西醫(yī)治療不能滿足肝癌患者延長生存期，提高生活質(zhì)量的需求。肝癌在中醫(yī)學(xué)稱“癥瘕”“積聚”“鼓脹”“肝積”等，病因復(fù)雜，總體病機為本虛標(biāo)實，虛實夾雜[35]。根據(jù)患者臨床情況，辨證論治，充分發(fā)揮中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢，能夠全程有效的防治原發(fā)性肝癌，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高臨床療效。本次納入的中藥復(fù)方具有活血化瘀、補虛扶正、健脾理氣、化瘀軟堅等作用，切合疾病基本病機。因此中醫(yī)藥在治療肝癌方面具有良好的前景。本研究通過Meta 分析的系統(tǒng)評估方法，分析復(fù)發(fā)率（12、24、36 個月）、轉(zhuǎn)移率、瘤體近期療效、生存率（12、24、36 個月）以及不良反應(yīng)等臨床指標(biāo)，為臨床用藥提供依據(jù)。

近年來，大量關(guān)于中醫(yī)藥對于肝癌的安全性及療效性Meta 分析，表明中醫(yī)藥在治療肝癌方面有著明確的療效，但目前尚未有研究系統(tǒng)評價中藥對于肝癌復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率的作用[5，36]。因此，相較于大部分的Meta 分析，本研究收集有關(guān)中醫(yī)藥防治原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的RCT 研究進行分析。Meta 分析的結(jié)果提示中醫(yī)藥治療或者在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)用中醫(yī)藥進行治療在降低復(fù)發(fā)率（12 個月、24個月、36個月）、減少轉(zhuǎn)移率、改善瘤體近期療效、提高生存率（12 個月、24 個月、36 個月）、減少不良反應(yīng)方面均有顯著優(yōu)勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明中醫(yī)藥治療或者在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療，可以有效防治原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，在一定程度上控制腫瘤進展，提高肝癌的臨床療效。

本研究存在一些局限性，①納入文獻大部分是小樣本，單中心的研究，可能會引起偏倚；②納入研究的療程不同，中藥組方及劑量不同，對照組的干預(yù)措施也不同；③納入文獻質(zhì)量偏低，大部分研究存在盲法缺失、隨機分配方法及分配隱藏不明確等。

綜上所述，應(yīng)用中藥或者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥防治原發(fā)性肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有明顯療效，在減少不良反應(yīng)、延長生存率等臨床方面，較單獨使用西醫(yī)治療具有顯著的優(yōu)勢。將來還需要進行更大樣本量、高質(zhì)量的RCT文章來進一步驗證中醫(yī)藥防治原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效。