H型高血壓與腦小血管病總負(fù)荷及10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

張曉倩，劉思睿，劉朝曦，范曉媛，侯波，有慧，朱以誠，馬超，馮逢，4

H型高血壓即合并高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）的原發(fā)性高血壓?。?-2］。在我國，約75%的高血壓患者存在血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高［3-4］?！吨袊哐獕悍乐沃改希?018年修訂版）》［5］建議，將Hcy水平升高診斷切點(diǎn)由10 μmol/L調(diào)整為15 μmol/L。高血壓是公認(rèn)的腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)研究證實(shí)，HHcy是腦卒中的危險(xiǎn)因素，但其在一般人群中是以心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素存在還是隱性伴隨狀態(tài)存在，尚無定論［6］。既往少有研究評(píng)估H型高血壓與CSVD之間的關(guān)系，且僅有的研究結(jié)果還存在爭議［7-8］。本研究利用MRI評(píng)估CSVD總負(fù)荷，采用改良版Framingham卒中危險(xiǎn)評(píng)分量表（modified Framingham Stroke Profile，mFSP）評(píng)估10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［9-10］，并探討H型高血壓與CSVD總負(fù)荷及10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2017年5月至2021年5月于北京協(xié)和醫(yī)院參與遺體捐獻(xiàn)隊(duì)列研究的受試者376例，其中男154例，女222例；中位年齡69（65，76）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞55歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓者；（2）存在肝腎功能障礙、腫瘤、全身性或器質(zhì)性病變，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能者；（3）存在精神類疾病或藥源性認(rèn)知功能損傷者；（4）非小血管性腦白質(zhì)病變（如多發(fā)性硬化）、淀粉樣變、遺傳性及免疫相關(guān)CSVD者；（5）服用葉酸、B族維生素等影響Hcy水平的藥物者；（6）顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄≥50%者；（7）不能配合病史采集者；（8）不能配合MRI檢查或影像學(xué)圖像評(píng)估受限者；（9）臨床資料不全者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）高血壓：兩次靜息狀態(tài)下測(cè)量收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），取均值，其中SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或DBP≥90 mm Hg，或患者主動(dòng)報(bào)告有高血壓病史；（2）HHcy：Hcy＞15 μmol/L［11-12］。根據(jù)是否合并高血壓和HHcy將受試者分為H型高血壓組50例、單純HHcy組58例、單純高血壓組143例和對(duì)照組125例。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)審核通過（批準(zhǔn)號(hào)：031-2017），所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的臨床資料登記表記錄受試者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、心血管病史、左心室肥厚史、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、Hcy、維生素B12。

1.2.2 影像學(xué)檢查指標(biāo)收集及CSVD總負(fù)荷評(píng)估 在北京協(xié)和醫(yī)院放射科采用GE Discovery MR750W 3.0T MRI掃描儀，掃描序列包括矢狀位3D T1WI、軸位T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列、彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）和磁共振血管造影（magnetic reconance angiorgraphy，MRA）。觀察腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMHs）、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVSs）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腔隙灶發(fā)生情況，結(jié)果判讀參考神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）［13］。（1）依據(jù)Fazekas量表對(duì)WMHs進(jìn)行評(píng)分，其中側(cè)腦室旁WMHs評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：無病灶為0分，“帽狀”或鉛筆畫樣病灶為1分，光滑的“暈”狀病灶為2分，側(cè)腦室旁病灶延伸至腦深部白質(zhì)為3分；腦深部WMHs評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：無病灶為0分，可數(shù)的斑點(diǎn)狀病灶為1分，有融合趨勢(shì)的斑塊狀病灶為2分，不規(guī)則形融合病灶為3分；側(cè)腦室旁WMHs Fazekas量表評(píng)分為3分和/或腦深部WMHs Fazekas量表評(píng)分≥2分為中重度WMHs［14］。（2）通過T2WI序列觀察基底核區(qū)PVSs并計(jì)數(shù)。（3）通過SWI序列觀察低信號(hào)的CMBs檢出情況，并聯(lián)合T1WI、T2WI及FLAIR序列評(píng)價(jià)腔隙灶檢出情況。（4）CSVD總負(fù)荷計(jì)分遵循以下原則：①側(cè)腦室旁WMHs Fazekas量表評(píng)分為3分和/或腦深部WMHs Fazekas量表評(píng)分≥2分計(jì)為1分；②單側(cè)基底核區(qū)PVSs＞10個(gè)計(jì)為1分，兩側(cè)不對(duì)稱時(shí)取較嚴(yán)重側(cè)；③只要存在深部CMBs或腔隙灶即分別計(jì)為1分，不嚴(yán)格區(qū)分其解剖分布。將以上4項(xiàng)評(píng)分相加即獲得CSVD總負(fù)荷評(píng)分［15］。CSVD總負(fù)荷評(píng)分范圍為0～4分，其中0～2分為輕度、3～4分為重度［16］。

1.2.3 10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用mFSP評(píng)估受試者10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估項(xiàng)目包括年齡、性別、SBP及有無吸煙史、糖尿病史、心血管病史、心房顫動(dòng)史、左心室肥厚史［9］。根據(jù)年齡和性別進(jìn)行分層賦分，將各項(xiàng)分值相加得出mFSP評(píng)分，查表得出10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中≥10%為高危、5%～10%為中危、≤5%為低危［17］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，方差齊性檢驗(yàn)采用Levene檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，并進(jìn)行事后兩兩比較（Bonferroni法）；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；CSVD總負(fù)荷影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析；10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響因素分析采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組臨床資料比較 四組有心血管病史者占比、有左心室肥厚史者占比、TG、LDL-C、FBG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；四組年齡、男性占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、有糖尿病史者占比、有心房顫動(dòng)史者占比、SBP、DBP、TC、HDL-C、Hcy、維生素B12比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中單純高血壓組有吸煙史者占比、有糖尿病史者占比、SBP、DBP高于對(duì)照組，HDL-C低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單純HHcy組男性占比、Hcy高于對(duì)照組和單純高血壓組，有吸煙史者占比高于對(duì)照組，有糖尿病史者占比、SBP低于單純高血壓組，維生素B12低于對(duì)照組和單純高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；H型高血壓組年齡高于對(duì)照組，男性占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、TC、Hcy高于對(duì)照組和單純高血壓組，有心房顫動(dòng)史者占比、SBP、DBP高于對(duì)照組、單純高血壓組和單純HHcy組，HDL-C低于對(duì)照組、單純高血壓組和單純HHcy組，維生素B12低于對(duì)照組和單純高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 四組影像學(xué)檢查指標(biāo)、CSVD總負(fù)荷為重度者占比及10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較 四組CMBs檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；四組側(cè)腦室旁WMHs Fazekas量表評(píng)分為3分者占比、腦深部WMHs Fazekas量表評(píng)分≥2分者占比、中重度WMHs檢出率、PVSs＞10個(gè)者占比、腔隙灶檢出率、CSVD總負(fù)荷為重度者占比、10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中單純高血壓組PVSs＞10個(gè)者占比、10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單純HHcy組10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于單純高血壓組，但高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；H型高血壓組側(cè)腦室旁WMHs Fazekas量表評(píng)分為3分者占比高于對(duì)照組和單純高血壓組，腦深部WMHs Fazekas量表評(píng)分≥2分者占比高于對(duì)照組，中重度WMHs檢出率、CSVD總負(fù)荷為重度者占比、10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組、單純高血壓組和單純HHcy組，PVSs＞10個(gè)者占比高于對(duì)照組和單純HHcy組，腔隙灶檢出率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組影像學(xué)檢查指標(biāo)、CSVD總負(fù)荷為重度者占比及10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較Table 2 Comparison of imaging examination indexes, the proportion of severe CSVD total burden and the 10-year stroke risk among the four groups

2.3 CSVD總負(fù)荷影響因素分析 以CSVD總負(fù)荷為因變量（賦值：輕度=0，重度=1），以年齡（實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：女=0，男=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、心房顫動(dòng)史（賦值：無=0，有=1）、心血管病史（賦值：無=0，有=1）、左心室肥厚史（賦值：無=0，有=1）、SBP（實(shí)測(cè)值）、DBP（實(shí)測(cè)值）、TC（實(shí)測(cè)值）、TG（實(shí)測(cè)值）、LDL-C（實(shí)測(cè)值）、FBG（實(shí)測(cè)值）、Hcy（實(shí)測(cè)值）、維生素B12（實(shí)測(cè)值）、合并高血壓和HHcy情況（賦值：未合并高血壓和HHcy=0，單純高血壓=1，單純HHcy=2，H型高血壓=3）為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、吸煙史、SBP和H型高血壓是CSVD總負(fù)荷的影響因素（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、吸煙史和H型高血壓是CSVD總負(fù)荷的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 CSVD總負(fù)荷影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CSVD total burden

2.4 10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響因素分析 以10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為因變量（實(shí)測(cè)值），以年齡（實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：女性=0，男性=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、心房顫動(dòng)史（賦值：無=0，有=1）、心血管病史（賦值：無=0，有=1）、左心室肥厚史（賦值：無=0，有=1）、SBP（實(shí)測(cè)值）、DBP（實(shí)測(cè)值）、TC（實(shí)測(cè)值）、TG（實(shí)測(cè)值）、LDL-C（實(shí)測(cè)值）、FBG（實(shí)測(cè)值）、Hcy（實(shí)測(cè)值）、合并高血壓和HHcy情況（賦值：未合并高血壓和HHcy=0，單純高血壓=1，單純HHcy=2，H型高血壓=3）為自變量，按照P＜0.05進(jìn)入、P＞0.10剔除的條件，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、心血管病史、左心室肥厚史及合并高血壓和HHcy情況是10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of influencing factors of 10-year predicted risk of stroke

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，H型高血壓組年齡、男性占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、有心房顫動(dòng)史者占比、SBP、DBP、TC、Hcy升高，HDL-C、維生素B12降低，側(cè)腦室旁WMHs Fazekas量表評(píng)分為3分者占比、腦深部WMHs Fazekas量表評(píng)分≥2分者占比、中重度WMHs檢出率、PVSs＞10個(gè)者占比、腔隙灶檢出率、CSVD總負(fù)荷為重度者占比、10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高；同時(shí)年齡、吸煙史和H型高血壓是CSVD總負(fù)荷的獨(dú)立影響因素，除mFSP包含項(xiàng)目外，H型高血壓是10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。

年齡、性別、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和吸煙是CSVD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素［18］。薈萃分析表明，CSVD組Hcy水平高于對(duì)照組，亞組分析顯示，腦白質(zhì)損傷亞組及腔隙灶亞組Hcy水平升高最明顯［19］。相較于Toast卒中分型的其他亞型，CSVD合并腦白質(zhì)疏松癥患者Hcy水平明顯升高，且Hcy水平升高與CSVD和腦白質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度相關(guān)［20］。但CMBs發(fā)生率與Hcy水平升高無明顯關(guān)系［21］，罕有研究報(bào)道PVSs與Hcy水平的關(guān)系。內(nèi)皮功能受損可能是HHcy導(dǎo)致腦小血管損傷的核心機(jī)制：Hcy高水平累積可抑制一氧化氮合成與生物利用度、上調(diào)氧化因子、促進(jìn)表觀遺傳改變（包括低甲基化和蛋白質(zhì)N-高半胱氨酸化），進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞凋亡、細(xì)胞間緊密連接斷裂和慢性腦內(nèi)低灌注，促進(jìn)CSVD的發(fā)生和進(jìn)展［22］，但部分研究未得出HHcy與CSVD有相關(guān)性的結(jié)果［8］。CSVD總負(fù)荷彌補(bǔ)了既往單一影像學(xué)指標(biāo)的缺陷。本研究結(jié)果顯示，H型高血壓組CSVD總負(fù)荷為重度者占比更多，H型高血壓是CSVD總負(fù)荷的獨(dú)立影響因素，該結(jié)果支持并擴(kuò)展了上述研究結(jié)果。PVSs更多見的原因?yàn)镠型高血壓損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致小動(dòng)脈壁通透性增加，腦脊液回流受阻使組織間液排出障礙，從而導(dǎo)致MRI可見的擴(kuò)大的PVSs。本研究結(jié)果顯示，單純HHcy組與對(duì)照組PVSs＞10個(gè)者占比比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與LI等［7］研究結(jié)果不一致，推測(cè)原因可能與LI等［7］研究對(duì)象為腦卒中患者及HHcy在一般老年人群中為“隱性致病”狀態(tài)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，H型高血壓是CSVD總負(fù)荷的獨(dú)立影響因素，而Hcy水平及單純HHcy與CSVD總負(fù)荷無相關(guān)性，可能是由于HHcy同時(shí)合并高血壓具有協(xié)同作用。既往研究表明，高血壓合并HHcy對(duì)心腦血管疾病具有協(xié)同作用［7，23-24］，但多數(shù)研究以大動(dòng)脈病變患者為研究對(duì)象或針對(duì)住院患者而設(shè)計(jì)。國內(nèi)研究顯示，與單純高血壓患者相比，高血壓合并HHcy患者腦卒中發(fā)病率增加［23］。另一項(xiàng)歐洲跨國協(xié)作研究顯示，Hcy水平升高可導(dǎo)致高血壓患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)倍增效應(yīng)［24］。其機(jī)制可能為：Hcy通過抑制內(nèi)源性硫化氫的產(chǎn)生而激活血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，從而加重高血壓，而兩者可引起血小板聚集，加之血脂異常和血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致血栓和粥樣斑塊形成，進(jìn)一步引發(fā)心腦血管惡性事件［25］。

研究顯示，CSVD的影像學(xué)指標(biāo)［26-27］及CSVD總負(fù)荷［28］與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。腦卒中危險(xiǎn)因素眾多，各種危險(xiǎn)因素之間既各自獨(dú)立又具有協(xié)同交互作用，故本研究選擇結(jié)合人口學(xué)資料及多種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的mFSP來評(píng)估10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，H型高血壓組10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組、單純高血壓組和單純HHcy組，中位數(shù)達(dá)20%，處于高危，且H型高血壓是10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。以腦卒中患者為研究對(duì)象的研究顯示，H型高血壓與首次缺血性腦卒中密切相關(guān)，H型高血壓是復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔OR=2.990，95%CI（1.176，7.600）〕［29］；H型高血壓患者采用降Hcy療法治療，可明顯降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［30］。

綜上所述，H型高血壓患者影像學(xué)檢查指標(biāo)異常檢出率、CSVD總負(fù)荷、10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，H型高血壓是CSVD總負(fù)荷及10年卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響因素。重視高血壓及HHcy的協(xié)同作用，防治危險(xiǎn)因素，對(duì)降低CSVD及腦卒中發(fā)生率具有積極作用。本研究同樣存在一定局限性：首先，本研究為橫斷面觀察性研究，H型高血壓組僅有50例患者，樣本量較小，未來需要多中心、大樣本量及10年真實(shí)腦卒中發(fā)病率或縱向干預(yù)研究支持本研究結(jié)論；其次，mFSP基于美國居民心臟研究而建立，是否完全適用于中國人群，還需進(jìn)一步研究證實(shí)；再次，葉酸和維生素B12是Hcy代謝的重要輔酶，限于本研究設(shè)計(jì)，未納入血清葉酸水平，今后研究可進(jìn)一步完善相關(guān)觀察指標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)：張曉倩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；張曉倩、劉思睿、侯波、朱以誠、馬超進(jìn)行資料收集；張曉倩、劉思睿進(jìn)行資料整理；張曉倩、范曉媛撰寫論文；張曉倩、劉朝曦、范曉媛進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；有慧、馮逢進(jìn)行論文的修訂；馮逢負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。