以單側(cè)上肢起病的脊髓延髓肌萎縮癥一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何龍浩，程敏，劉夢(mèng)，侯心怡，邸偉，呂樺

脊髓延髓肌萎縮癥（spinal bulbar muscular atrophy，SBMA）又稱肯尼迪?。↘ennedy's disease，KD），是一種罕見的X-連鎖隱性遺傳性成年發(fā)病的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，主要表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的肌無力和肌萎縮，常伴隨球麻痹的癥狀，如構(gòu)音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳等，也可伴有內(nèi)分泌失調(diào)的癥狀，如性功能下降、男性乳腺發(fā)育、血脂代謝異常等［1］。此病由KENNEDY等［2］于1968年首次報(bào)道。本文收集1例以單側(cè)上肢起病的SBMA患者的臨床資料，旨在探討SBMA的臨床表現(xiàn)、致病基因、輔助檢查、診斷、治療及預(yù)后等，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以便及時(shí)診治。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男性，50歲，主因“右上肢無力、肌萎縮7個(gè)月”于2022-02-25就診于陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?個(gè)月前逐漸出現(xiàn)右上肢無力，持握重物時(shí)力量下降，無法勝任日常工地工作，對(duì)日常生活無明顯影響，且發(fā)現(xiàn)右手、右上肢前臂、右上肢、上臂及右胸部、右肩胛部肌肉逐漸萎縮，伴右側(cè)乳房輕度增大，無言語(yǔ)不利、聲音嘶啞、吞咽困難、性功能障礙、肢體發(fā)麻。曾就診于盧氏縣人民醫(yī)院，行頸椎MRI檢查，結(jié)果顯示：頸3～7椎間盤突出，頸椎退行性變。顱腦MRI檢查結(jié)果顯示：雙側(cè)側(cè)腦室旁及雙側(cè)額頂葉腔隙性腦梗死和/或點(diǎn)狀脫髓鞘。隨后就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，行肌電圖檢查，結(jié)果顯示：右胸椎旁肌未見自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位（motor unit potential，MUP）時(shí)限部分增寬，雙側(cè)胸鎖乳突肌、左側(cè)胸椎旁肌未見異常。未進(jìn)一步檢查。給予口服苯海索片、艾地苯醌片對(duì)癥治療，無效。

既往有高血壓、腔隙性腦梗死病史半年。已婚，育有1子，父親與子均體健，無類似家族病史。

查體：體溫36.5 ℃，血壓130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏80次/min，呼吸頻率20次/min，心、肺、腹未見明顯異常，右側(cè)乳房輕度發(fā)育。神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙側(cè)軟腭運(yùn)動(dòng)良好，咽反射存在，懸雍垂居中，伸舌不偏，舌肌萎縮，肌束震顫。右轉(zhuǎn)頸、聳肩時(shí)無力，右側(cè)胸鎖乳突肌、胸大肌、斜方肌、肩胛肌、三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌、肱橈肌、大魚際肌、小魚際肌、骨間肌、蚓狀肌均萎縮，雙側(cè)上肢姿勢(shì)性震顫，右側(cè)上肢肌力為Ⅴ-級(jí)，肌張力無增強(qiáng)或減弱，肌束震顫明顯。右側(cè)上肢指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。深淺感覺無異常。右側(cè)橈骨膜反射、肱二頭肌、肱三頭肌腱反射明顯減退。病理反射未引出。

輔助檢查：腫瘤標(biāo)志物、自身免疫抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、體液免疫學(xué)檢查未見明顯異常；腦脊液生化檢查、常規(guī)檢查、體液細(xì)胞學(xué)、一般細(xì)菌涂片、特殊細(xì)菌涂片、隱球菌莢膜抗原、病毒學(xué)檢查均未見明顯異常；血脂指標(biāo)：TC 6.82 mmol/L（參考范圍：＜5.20 mmol/L），LDL-C 4.41 mmol/L（參考范圍：≤3.12 mmol/L）；性激素六項(xiàng)：睪酮867 ng/dl（參考范圍：182～811 ng/dl），黃體酮、雌二醇、催乳素受體、促黃體生成素、促卵泡生成素未見明顯異常。影像學(xué)檢查：顱腦MRI+MRA檢查結(jié)果顯示正常。頸部MRI平掃檢查結(jié)果顯示：頸部退行性改變，輕度反曲，頸3～7椎間盤中央偏右型突出，見圖1。肌電圖檢查結(jié)果顯示：（1）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)：右側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)電位波幅較對(duì)側(cè)降低41%，右側(cè)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)電位波幅較對(duì)側(cè)降低26%，右側(cè)肌皮神經(jīng)運(yùn)動(dòng)電位波幅較對(duì)側(cè)降低51%，右側(cè)腋神經(jīng)運(yùn)動(dòng)電位波幅較對(duì)側(cè)降低32%，四肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)未見明顯異常；（2）感覺神經(jīng)：雙側(cè)腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺電位波形未引出，雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈淺神經(jīng)的感覺電位波形幅度明顯下降；（3）針電極：靜止?fàn)顟B(tài)可見少量不同幅度的失神經(jīng)電位，輕收縮后可見不同幅度的MUP時(shí)限增寬、波幅增加，大力收縮募集減弱。診斷結(jié)果：廣泛的神經(jīng)源性損傷，感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均損傷，見圖2。在獲得患者及家屬充分知情同意情況下，于2022-03-04抽取患者外周靜脈血2 ml及行腰椎穿刺術(shù)留取腦脊液樣本2 ml，外送杭州歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，采用Western blotting法檢測(cè)血清及腦脊液周圍神經(jīng)病譜，結(jié)果均為陰性。另抽取患者外周靜脈血5 ml送檢至西安金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，采用片段分析法檢測(cè)SBMA AR基因，結(jié)果顯示：檢測(cè)到AR基因（NM_000044.4）外顯子1的CAG重復(fù)次數(shù)為43次，屬于全突變范圍，符合SBMA的基因突變特征，見圖3。給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等對(duì)癥治療，癥狀緩解后出院。

圖1 患者頸部MRI平掃檢查結(jié)果Figure 1 The neck MRI plain scan results of the patient

圖2 患者肌電圖檢查結(jié)果Figure 2 The electromyogram results of the patient

圖3 患者SBMA AR基因檢測(cè)結(jié)果Figure 3 The AR gene of SBMA results of the patient

2 討論

SBMA的臨床發(fā)病率較低，世界范圍內(nèi)均有病例報(bào)道，但缺乏大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，現(xiàn)有小范圍調(diào)研，估計(jì)SBMA的發(fā)病率為1.58/10萬～15.00/10萬［3-5］。

據(jù)報(bào)道，SBMA患者首發(fā)癥狀為雙下肢近端無力、四肢無力、延髓受累、上肢無力者占比分別為74%、11%、11%、4%；盡管以延髓受累為首發(fā)癥狀者僅占疾病總?cè)藬?shù)的11%，但延髓受累可以很快累及舌肌，從而產(chǎn)生舌肌萎縮、舌肌纖顫［6］。ATSUTA等［7］研究納入了223例SBMA患者，是目前樣本量最大的SBMA相關(guān)研究，其重點(diǎn)研究了SBMA患者首發(fā)癥狀出現(xiàn)的中位年齡，結(jié)果顯示，出現(xiàn)手顫的中位年齡為33歲，出現(xiàn)肌無力（主要表現(xiàn)為下肢無力）的中位年齡為44歲，上樓時(shí)需要扶手的中位年齡為49歲，出現(xiàn)構(gòu)音障礙的中位年齡為50歲，出現(xiàn)吞咽困難的中位年齡為54歲，行走使用拐杖的中位年齡為59歲，使用輪椅的中位年齡為61歲，出現(xiàn)吸入性肺炎的中位年齡為62歲，且CAG重復(fù)次數(shù)與癥狀出現(xiàn)年齡呈負(fù)相關(guān)，但與疾病進(jìn)展速度無關(guān)。

本例患者與既往SBMA患者主要存在以下區(qū)別：（1）病變主要累及單側(cè)上肢下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并伴有感覺神經(jīng)受累，有明顯的肌萎縮、肌束震顫；（2）其父母、祖父母、兄弟姐妹及兒子均無此??；（3）無血糖、甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌功能異常表現(xiàn)；（4）有單側(cè)輕度乳房發(fā)育。既往也有文獻(xiàn)報(bào)道過以肢體遠(yuǎn)端肌萎縮、肌肉無力為主要癥狀的SBMA病例，但其近端并未受累［8］，而本例患者臨床表現(xiàn)為單側(cè)上肢下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損，此不典型癥狀十分少見。

SBMA的臨床表現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、多發(fā)性肌炎、重癥肌無力等疾病有諸多相似之處，容易被誤診［9-11］。SBMA與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病-肌萎縮側(cè)索硬化均對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)有影響，且癥狀相似，但患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸差距較大，康復(fù)目標(biāo)和結(jié)局也完全不同［12］。故在臨床工作中，遇到以肌無力、肌萎縮為主要表現(xiàn)的成年男性患者，即使缺乏延髓麻痹、內(nèi)分泌功能紊亂、乳腺發(fā)育等癥狀，也要考慮SBMA的可能，特別是家族中有成年男性存在類似情況時(shí)，應(yīng)盡早完善基因檢測(cè)以明確診斷［13］。

LA SPADA等［14］在1991年首次報(bào)道了SBMA的致病基因，其位于Xq11-12，是由于AR基因1號(hào)外顯子CAG序列重復(fù)突變所致。健康人群的CAG重復(fù)次數(shù)為11～35次，而SBMA患者的CAG重復(fù)次數(shù)＞35次［15］，本例患者CAG重復(fù)次數(shù)為43次，即可確診。無條件行基因檢測(cè)者，1234量表可以定量評(píng)估其臨床狀況［16］，結(jié)合肌電圖表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)同時(shí)受累的廣泛神經(jīng)源性損傷［17-18］，可進(jìn)行初步篩查。

SBMA的平均發(fā)病年齡在40歲左右，且隨著病情發(fā)展，患者的生活質(zhì)量也將受到不同程度的影響［19-20］。該病進(jìn)展緩慢，確診后多年患者仍可保持良好的運(yùn)動(dòng)功能，其10年生存率可達(dá)82%［21］。SBMA病程達(dá)到20～30年時(shí)，患者通常需要依靠輪椅生活［22］。本例患者發(fā)病時(shí)間不到1年，僅表現(xiàn)為右側(cè)上肢肌無力，目前尚未發(fā)現(xiàn)有左側(cè)上肢和雙下肢肌無力表現(xiàn)，尚未累及延髓而出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳等表現(xiàn)，僅影響工作，對(duì)日常生活并無明顯影響。

目前，SBMA尚無特異性治療方法，只能以對(duì)癥治療為主。據(jù)報(bào)道，對(duì)于病程＜10年的SBMA患者，亮丙瑞林可能有延緩疾病進(jìn)展的作用［23］。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）有望成為SBMA的潛在治療靶點(diǎn)及一種新的治療SBMA的候選藥物［24-25］，但仍需要以人群為基礎(chǔ)的大規(guī)模、長(zhǎng)期研究來驗(yàn)證，未來的臨床前研究可能會(huì)使人們更好地了解SBMA的潛在病理生理機(jī)制。

綜上所述，SBMA是一種多系統(tǒng)受累的罕見神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病，發(fā)病率低，且癥狀、體征多樣，給臨床醫(yī)師診斷帶來了挑戰(zhàn)，故詳細(xì)的病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、特別是基因檢測(cè)有助于疾病的早期診斷。本例患者未進(jìn)行亮丙瑞林等特殊治療，僅根據(jù)臨床癥狀給予相應(yīng)的對(duì)癥處理，本研究期待未來的多中心合作，從而為疾病的早期診斷、特異性治療等提供更多思路。

作者貢獻(xiàn)：何龍浩進(jìn)行文章的資料整理、撰寫論文；程敏、劉夢(mèng)、侯心怡、邸偉收集及整理資料；呂樺負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及修改，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。