慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者調(diào)整長效支氣管擴張劑為短效支氣管擴張劑治療對發(fā)生心律失常風險的臨床分析

娜合木古麗·阿依達爾汗,張 強，韓武新，金 洪，恩卡爾·波拉提，曾曉鳳

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，是全球第3大死因。在 COPD 導致的死亡中，90%發(fā)生在低收入和中等收入國家[1]。在全球范圍內(nèi)，由于持續(xù)暴露于風險因素和人口老齡化，預計未來COPD的負擔將增加[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbetion of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是繼發(fā)于呼吸道病毒或細菌感染的COPD危重事件，表現(xiàn)為呼吸道癥狀增加，嚴重時可導致呼吸衰竭、住院甚至死亡。AECOPD常有各種合并癥，對疾病過程產(chǎn)生重大影響，如使呼吸系統(tǒng)癥狀惡化以及生活質(zhì)量下降，嚴重影響急性發(fā)作程度及增加死亡率等[3]。在 AECOPD住院人群中，大約1/3的患者存在嚴重的心血管疾病(Coronary artery disease，CAD)，包括缺血性心臟病、心力衰竭和心律失常等[4]。且在AECOPD期間，患者發(fā)生急性心血管事件的風險更高[5]。

COPD主要治療藥物是支氣管擴張劑，即長效β2受體激動劑(Long-acting β2-agonist,LABA)和長效抗膽堿能藥物(Long-acting muscarinic antagonist,LAMA)。既往試驗提示,在病情平穩(wěn)的合并心血管疾病的COPD患者中吸入適當劑量的LABA可能是安全的[3]。然而，對于嚴重的AECOPD，國際指南目前建議使用短效β2受體激動劑(Short-acting β2-agonist,SABA)聯(lián)合短效抗膽堿能藥物(Short-acting muscarinic antagonist,SAMA)[2]。但有研究顯示，SABA，尤其是異丙托溴銨與心臟病風險增加有關(guān)[6]，但在AECOPD期間這種風險是否會增加，目前尚不明確。因此，我們回顧性分析了住院接受SABA和/或SAMA治療的AECOPD患者與繼續(xù)接受LABA和/或LAMA吸入治療的患者的臨床特征，評估其新發(fā)心律失常的發(fā)生率，探究與心律失常事件發(fā)生相關(guān)的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選擇新疆塔城地區(qū)人民醫(yī)院呼吸科2020年1月-2021 年12月收治的207例確診AECOPD的患者為研究對象。納入標準：①年齡≥40歲；②根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)指南確診為COPD,本次因AECOPD入院[2]；③病歷數(shù)據(jù)完整。排除標準：①既往已有永久性心房顫動；②既往長期應(yīng)用SABA/SAMA治療；③目前或既往確診哮喘史或肺纖維化；④其他影響實驗結(jié)果的疾病，如肺栓塞、細菌性/病毒性肺炎或急性心力衰竭。對于在觀察期內(nèi)多次住院的患者，只考慮最近一次住院。

1.2 研究方法 按照住院期間接受的吸入治療藥物進行分組[不考慮是否應(yīng)用吸入激素(Inhaled corticosteroids,ICS)],住院后將LABA/LAMA調(diào)整為SABA和/或SAMA治療的患者為SABA/SAMA組，繼續(xù)應(yīng)用LABA和/或LAMA治療的患者為LABA/LAMA組。收集患者的性別、年齡、是否正在吸煙、肺功能(舒張后FEV1占預計值百分比和舒張后FEV1/FVC占預計值百分比)、心臟相關(guān)合并癥、居家治療中控制心律藥物以及支氣管擴張劑使用情況等臨床資料，以及在院期間氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、心電圖、住院日、死亡情況等指標。心律失常的診斷則根據(jù)心電圖以及心內(nèi)科會診確定。

2 結(jié)果

2.1 SABA/SAMA組和LABA/LAMA組臨床特征比較 患者平均年齡為(69.31±8.89)歲，男性患者占68.6%。157例患者住院后調(diào)整為SABA/SAMA治療，50例繼續(xù)LABA/LAMA吸入治療。兩組患者年齡、性別、吸煙、肺功能等差異無統(tǒng)計學意義；有缺血性心臟病史38例(18.36%)，陣發(fā)性房顫病史30例(14.49%)，充血性心力衰竭病史15例(7.25%)，應(yīng)用起搏器患者3例(1.45%)，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。居家治療中控制心律失常藥物以及支氣管擴張劑的使用在兩組中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在院期間，兩組間發(fā)生的心律失常以及住院日和死亡率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但SABA/SAMA組較LABA/LAMA組有更低的氧合指數(shù)、更高的心率以及較高的吸氧濃度，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表1。

表1 SABA/SAMA組和LABA/LAMA組患者的臨床特征比較

續(xù)表1

2.2 在院期間出現(xiàn)新發(fā)心律失常與無心律失常的臨床特征比較 207例患者中有14例新發(fā)心律失常(6.76%)。有心律失常組有更多的患者具有陣發(fā)性房顫病史(P=0.006)，入院時心率較高(P=0.038),吸氧濃度較高(P=0.020)；有心律失常和無心律失?；颊叩哪挲g、性別、吸煙、肺功能、居家治療中抗心律失常治療以及支氣管擴張劑、死亡率和住院時間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體見表2。

2.3 對于在院新發(fā)心律失常的二元Logistic回歸分析 對表2中有意義的變量進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果表明既往陣發(fā)性房顫史是住院期間出現(xiàn)新發(fā)心律失常的獨立危險因素(OR=0.180，95%CI:0.054～0.601,P=0.005)。具體見表3。

3 討論

COPD為一種全身性疾病，心血管合并癥是 COPD 患者死亡的重要原因[7]，對個體患者的預后有重要影響。COPD和心血管疾病間的聯(lián)系機制是復雜、多因素的，且尚未被完全闡明，同時患有上述疾病的患者通常被排除在隨機對照臨床試驗之外[3]，導致COPD心血管風險增加的潛在病理生理機制仍不明確[8]。如QTc間期延長的AECOPD患者，提示潛在合并心血管疾病風險，與病情嚴重程度、死亡率以及再入院率增加相關(guān)[9]。長QTc常可引起致命性的心律失常[10]，AECOPD期間新的心律失常數(shù)據(jù)非常有限，并且主要集中在呼吸衰竭以及需要呼吸機輔助通氣的患者中[11]。盡管研究者普遍關(guān)注SABA可能存在的心血管不良反應(yīng)，但較少研究 AECOPD 期間SABA使用與心律失常發(fā)生率的關(guān)系。

表2 有心律失常與無心律失?；颊叩呐R床特征比較

表3 新發(fā)心律失常的二元Logistic回歸

本研究顯示，AECOPD治療過程中新發(fā)的心律失常約占6.76%，表明將COPD 患者從慢性LABA調(diào)整為SABA和/或SAMA治療，不會增加急性加重期間心律失常的風險。陣發(fā)性房顫的既往史是住院期間新發(fā)心律失常的獨立危險因素，與心率以及吸氧濃度等無關(guān)。

β2受體激動劑和毒蕈堿拮抗劑的安全性一直存在爭議，特別是因為心血管事件風險較高的易感患者經(jīng)常被排除在III期試驗之外[8,12]。β2受體激動劑的使用與心肌梗死、充血性心力衰竭、心臟驟停和心源性猝死的風險增加有關(guān)[13]，患有哮喘或COPD會放大這些藥物對心臟的影響，使患心血管并發(fā)癥的風險可能性增加。AECOPD患者年齡通常較大，心臟耐受能力下降，也更易發(fā)生心律失常。

常用的SABA為特布他林，雖然特布他林和沙丁胺醇都屬于選擇性腎上腺素β2受體激動藥，但劑量較大時亦可激動β1受體，興奮心臟作用增強，易誘發(fā)心律失常，尤其是快速型心律失常最常見。常用的SAMA為異丙托溴銨，為膽堿受體拮抗劑，可通過阻斷竇房結(jié)M受體，使迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用減弱或阻斷，導致心率增加。趙倩如等[14]對SABA+SAMA聯(lián)合用藥前后心率的變化進行前瞻性分析，研究結(jié)果提示，其興奮心臟作用增強，誘發(fā)心律失常的可能性增大,結(jié)果顯示，12.50%發(fā)生心律失常，且多為快速性心律失常。Czaja等[12]采用2個兒科衛(wèi)生系統(tǒng)(2011-2013 年)電子健康記錄數(shù)據(jù)，對335 041名18歲以下兒童進行回顧性隊列研究，其中一個研究顯示，接受SABA治療的兒童心律失常調(diào)整風險增加(OR=1.89,95%CI:1.31～2.73)，第2個系統(tǒng)中，SABA 應(yīng)用與心律失常之間的關(guān)聯(lián)較弱(OR=1.26,95%CI:0.30～5.33)。Kearns等[15]進行的一項隨機交叉試驗提示SABA比ICS/LABA引起更多的心血管不良事件。對于已經(jīng)接受 ICS/LABA 聯(lián)合治療的 COPD 患者，將 LAMA 添加到聯(lián)合治療中時，可以在不增加心血管嚴重不良事件的情況下改善治療效果[16]。大型隨機試驗已經(jīng)證明了LAMA單藥治療以及LAMA/LABA聯(lián)合治療的心血管安全性，吸入抗膽堿能藥物不會增加心血管危害[17]。Andreas等[18]對中度至極重度 COPD 患者動態(tài)心電圖分析顯示，噻托溴銨/奧達特羅聯(lián)合療法對心律失常沒有影響。Nagy[19]證明了中度至重度 COPD 患者在單劑量GSK961081 (一種吸入性雙功能分子，具有毒蕈堿拮抗β2受體激動劑特性)中加入超治療劑量SABA或SAMA的心血管安全性。van Geffen等[20]研究提示，在穩(wěn)定期 COPD 中，單次吸入LABA/LAMA干粉劑與霧化SABA/SAMA比較無顯著改善，且不良事件無顯著差異。這與本研究結(jié)果相似，調(diào)整為SABA/SAMA治療不增加心律失常的發(fā)生。

既往研究提示，房顫患者在缺氧、炎癥、β2受體激動劑的使用增加和自主神經(jīng)變化等作用下，約25% 將合并COPD，反之，COPD 的急性加重也會暫時增加房顫風險，使全因死亡率風險增加 55%[5]，嚴重氣流受限和COPD頻繁急性加重可使房顫和心房撲動的發(fā)生率增加2倍[21]。本研究也表明，只有先前的陣發(fā)性房顫病史構(gòu)成了住院期間新發(fā)心律失常發(fā)展的危險因素，而與既往的抗心律失常藥物和β受體阻滯劑使用無關(guān)。故需進一步關(guān)注房顫與COPD間的聯(lián)系。

患者病情經(jīng)歷COPD急性加重至需住院治療程度時，往往不能適當吸入支氣管擴張劑，在這種情況下，通常首選霧化器吸入SABA以及激素等治療。對應(yīng)本研究中，在調(diào)整為SABA/SAMA治療的患者中，呼吸衰竭患者的發(fā)病率更高，并需要更高的吸氧濃度，而在病情嚴重的患者中發(fā)生心律失常也是合理的。然而，與繼續(xù)LABA治療的患者相比，調(diào)整為SABA/SAMA的患者在臨床結(jié)果或心律失常發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義。在COPD急性加重期間，尤其是在病情較重的患者中，患者的氣流受限程度增加，導致呼吸困難，促使呼氣末正壓升高，發(fā)生低氧血癥和高碳酸血癥，增加了肺血管壓力和舒張功能障礙[22]。

支氣管擴張劑是防治COPD的關(guān)鍵，可改善氣流阻塞，減少氣道阻力和空氣滯留，從而減少肺機械應(yīng)力和胸腔內(nèi)壓，還通過降低肺動脈壓以及維持心臟射血分數(shù)，改善心衰嚴重程度。SABA的益處可能超過其可能具有的促心律失常作用，具有顯著的正風險比[23-24]。

本研究存在一定的局限性。首先，心律失常事件的數(shù)量較少，可能限制了研究的組間比較。其次，未來應(yīng)進行前瞻性隨機試驗以證實這一觀察。最后，應(yīng)進行進一步試驗，分別研究SABA或SAMA甚至ICS等具體分組對心律失常發(fā)生的影響。

總之，本研究顯示，在嚴重急性加重期，COPD患者治療方案由LABA/LAMA調(diào)整為SABA/SAMA不增加新發(fā)心律失常的風險，且陣發(fā)性房顫的既往史是住院期間新發(fā)心律失常的獨立危險因素。