帕博利珠單抗致免疫性心肌炎的文獻(xiàn)分析

王 男，彭其林，謝丹妮，任天舒

0 引言

程序性細(xì)胞死亡受體-1(Programmed death-1,PD-1)免疫治療是近年來(lái)腫瘤治療研究領(lǐng)域的一大突破，在免疫治療中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)對(duì)腫瘤治療有顯著效果[1]。ICIs是針對(duì)宿主免疫負(fù)調(diào)節(jié)受體的單克隆抗體，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、PD-1和程序性細(xì)胞死亡配體1 (Programmed cell death ligand 1,PD-L1)[2]。帕博利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的治療，于2018年7月26日在我國(guó)上市。該藥在我國(guó)上市時(shí)間較短，我國(guó)醫(yī)務(wù)人員對(duì)其引起的免疫性心肌炎了解較少。雖然免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)生率較低，但后果較為嚴(yán)重，甚至可能導(dǎo)致患者死亡[3]。為了解帕博利珠單抗引起免疫相關(guān)性心肌炎的規(guī)律和特點(diǎn)，本研究收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)的病例，提取數(shù)據(jù)并統(tǒng)計(jì)分析，為該藥臨床應(yīng)用提供合理參考。

1 資料與方法

1.1 資料 中文以“帕博利珠單抗”、“心肌炎”，為關(guān)鍵詞，英文以“pembrolizumab”，“myocarditis”為關(guān)鍵詞，檢索知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed和Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集含帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性心肌炎的病例文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①免疫相關(guān)性心肌炎診斷明確且被作者判定為與帕博利珠單抗有關(guān)；②原發(fā)疾病、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、帕博利珠單抗的用藥情況及轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對(duì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②同時(shí)聯(lián)合使用CTLA-4抑制劑的文獻(xiàn)。

1.2 方法 采用自行設(shè)計(jì)的Excel表格，分別提取病例文獻(xiàn)中患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤、PD-1抑制劑用藥情況(給藥劑量和頻次)、不良反應(yīng)發(fā)生的大致時(shí)間、臨床癥狀、病理結(jié)果、臨床處理、合并用藥及轉(zhuǎn)歸等，對(duì)上述資料信息提取形成一個(gè)文獻(xiàn)信息提取表，對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別及年齡分布 共納入19篇文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)17篇，中文文獻(xiàn)2篇。涉及20例患者，其中男16例，女4例，最大年齡89歲，最小年齡45歲，其中60歲以上患者17例，平均年齡69.2歲。

2.2 用藥原因和聯(lián)合用藥方案 見(jiàn)表1。

表1 20例帕博利珠致免疫相關(guān)性心肌炎患者發(fā)生情況

19篇致心肌炎文獻(xiàn)中，原發(fā)疾病為黑色素瘤2例，非小細(xì)胞肺癌5例，惡性間皮瘤2例，膀胱癌2例，肺腺癌2例，右肺鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、鼻咽癌、胸腺癌、腎癌、胃癌、盲腸癌各1例。在20例心肌炎患者中，11例記錄了帕博利珠單抗聯(lián)合用藥情況，其中2例聯(lián)用培美曲塞、順鉑，4例聯(lián)用培美曲塞、卡鉑，2例聯(lián)用吉西他濱、順鉑，1例聯(lián)用卡鉑、紫衫醇，1例聯(lián)用順鉑、依托泊苷，1例聯(lián)用卡培他濱、奧沙利鉑。

2.3 帕博利珠用量及ADR發(fā)生時(shí)間 20例心肌炎病例中10例患者用藥情況已準(zhǔn)確記錄，包括給藥劑量和給藥頻次，其中6例給藥劑量為200 mg/次，3例給藥劑量為2 mg/kg，1例給藥劑量為每次1.3 mg/kg，給藥周期均為每21天給藥一次。其余10例患者，7例用藥劑量為200 mg，但周期不詳。在20例心肌炎患者中，用帕博利珠單抗致心肌炎發(fā)生時(shí)間最早為給藥后4 d，最晚為給藥后105 d，14例(70.0%)發(fā)生在給藥第1～2個(gè)周期內(nèi)。

2.4 臨床癥狀和相關(guān)檢查 20例心肌炎患者中，最常見(jiàn)的臨床癥狀有呼吸困難(8例，40%)、肌肉無(wú)力(5例，25%)、頭暈(4例，20%)，還有患者伴隨發(fā)熱、肌肉酸痛、呼吸短促、復(fù)視、瞼下垂、吞咽困難等癥狀。17例報(bào)道了心電圖的檢查情況，發(fā)現(xiàn)8例有心臟傳導(dǎo)阻滯，6例ST段抬高，3例患者出現(xiàn)QRS波較寬，見(jiàn)表2。3例進(jìn)行了超聲心動(dòng)圖檢查，出現(xiàn)了心臟收縮、心室壁運(yùn)動(dòng)保留等情況。

表2 17例帕博利珠單抗致心肌炎患者的心電圖檢查情況

2.5 不良反應(yīng)治療與轉(zhuǎn)歸 20例心肌炎患者均接受糖皮質(zhì)激素治療(甲潑尼龍或潑尼松龍)，有9例除應(yīng)用糖皮質(zhì)激素外，還聯(lián)用坎地沙坦、呋塞米、多巴酚丁胺或植入起搏器。1例停用帕博利珠單抗，1例進(jìn)行無(wú)創(chuàng)通氣。在植入起搏器的6例患者中，2例死亡且與藥物引起的心肌炎有關(guān)，1例死于多器官衰竭。20例患者有5例入院治療后仍然死亡，有1例心肌炎癥狀好轉(zhuǎn)，但最終死于腦血栓，其余14例經(jīng)過(guò)治療后，情況好轉(zhuǎn)，心肌炎得到控制。見(jiàn)表3。

表3 帕博利珠單抗致心肌炎的治療與轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1 可能機(jī)制 ICIs抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events，ir-AEs)，甚至危及生命[23]。然而，帕博利珠單抗等ICIs引起免疫相關(guān)性心肌炎不良反應(yīng)的具體機(jī)制仍不明確。

T細(xì)胞充分活化發(fā)揮免疫時(shí)需要雙信號(hào)：第一信號(hào)是指抗原特異性信號(hào)，即抗原提呈細(xì)胞將抗原肽-組織相容性復(fù)合物提呈給T細(xì)胞，其表面抗體特異性識(shí)別抗原，啟動(dòng)抗原識(shí)別程序。第二信號(hào)是指協(xié)同刺激信號(hào)，包括免疫球蛋白超家族的B7/CD28、B7/CTLA-4等共刺激分子[24]。以上共刺激分子興奮或抑制下游信號(hào)，進(jìn)而興奮或抑制T細(xì)胞，維持免疫系統(tǒng)在正常生理狀況下的穩(wěn)定性。然而，ICIs抑制劑在抗腫瘤治療中對(duì)T細(xì)胞具有負(fù)性作用，其抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)攻擊體內(nèi)的正常細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。研究表明，PD-1基因缺陷小鼠可因自身產(chǎn)生免疫球蛋白G抗體及高滴度肌球蛋白抗體，分別引起擴(kuò)張型心肌病和致死性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性心肌炎[25]；CTLA-4基因敲除的小鼠會(huì)迅速發(fā)展為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性心肌炎[26]。這些說(shuō)明PD-1及CTLA-4等ICIs抑制劑引起心臟毒性的機(jī)制可能是降低了心臟中T細(xì)胞特異性自身抗原活性的閾值，進(jìn)而說(shuō)明PD-1及CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)可能是導(dǎo)致免疫相關(guān)性心肌炎不良反應(yīng)的重要因子。

3.2 影響因素 年齡是心臟毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，帕博利珠單抗引起的心肌炎易發(fā)生于老年患者，發(fā)生率為0.06%～2.40%，60歲以上患者更易發(fā)生心臟毒性相關(guān)不良反應(yīng)[2,27]。本研究中20例心肌炎患者的男女比例為4∶1，男性遠(yuǎn)多于女性，其中60歲以上患者占85.0%，可能與老年患者的心血管功能較弱有關(guān)。

3.3 ADR臨床表現(xiàn) 在20例心肌炎患者中，14例(70.0%)病例ADR發(fā)生在給藥后第1～2個(gè)周期內(nèi)，可能與帕博利珠單抗的半衰期長(zhǎng)(t1/2為21～25 d)有關(guān)。提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用帕博利珠單抗的前幾個(gè)周期，需密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)呼吸困難、乏力、頭暈或暈厥等臨床癥狀，同時(shí)應(yīng)及時(shí)完善心電圖、心肌損傷標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等，充分排除引起心臟病變的其他原因。本研究中，40.0%的病例出現(xiàn)呼吸困難，20.0%的病例出現(xiàn)頭暈或暈厥，85.0%的病例進(jìn)行了心電圖檢查，其中有47.06%的病例和60.0%(3/5)的死亡病例出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯。因此，應(yīng)早期完善心臟相關(guān)檢查，避免藥物導(dǎo)致免疫相關(guān)性心肌炎引起更嚴(yán)重的后果。

3.4 治療與轉(zhuǎn)歸 目前對(duì)于免疫相關(guān)性心肌炎并沒(méi)有明確的治療方案。激素是免疫相關(guān)性ADR最重要的治療手段之一[28]，但并不適用于所有心肌炎患者。在本研究中，20例心肌炎患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，但依然有20%的患者死于此藥引起的免疫相關(guān)性心肌炎，20例患者中有6例植入了起搏器，有2例死于心肌炎。為規(guī)范免疫相關(guān)性心肌炎的治療，降低病死率，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)等多個(gè)免疫相關(guān)毒性管理指南一致指出，一旦懷疑患者免疫相關(guān)性心肌炎，首先應(yīng)立即停止ICIs治療，并根據(jù)ADR的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)治療。由于缺乏免疫相關(guān)不良事件管理的高質(zhì)量證據(jù)，因此所有推薦均基于專家共識(shí)。根據(jù)免疫相關(guān)性心肌炎的嚴(yán)重程度將其分為G1～G4 4個(gè)等級(jí)。發(fā)生G1級(jí)心臟不良反應(yīng)時(shí)需暫停ICIs，并持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖及心肌損傷標(biāo)志物，若2周內(nèi)恢復(fù)至基線水平，則繼續(xù)給藥，若沒(méi)有恢復(fù)至基線水平，繼續(xù)暫停給藥，并請(qǐng)心臟科會(huì)診。出現(xiàn) G2 級(jí)心臟不良反應(yīng)后應(yīng)永久停止使用ICIs，并迅速給予高劑量皮質(zhì)類固醇(根據(jù)癥狀口服或靜脈注射 1～2 mg/kg潑尼松)；患者需住院并請(qǐng)心臟病學(xué)醫(yī)生會(huì)診；根據(jù)ACC/AHA指南和心臟病學(xué)醫(yī)生的指導(dǎo)管理治療；肌鈣蛋白升高或傳導(dǎo)異常的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)移到冠心病監(jiān)護(hù)室；對(duì)沒(méi)有立即響應(yīng)高劑量糖皮質(zhì)激素的患者，早期給予心臟移植排斥劑量的類固醇(甲基強(qiáng)的松龍1 g/d)并加入霉酚酸酯、英夫利西單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白[29]。在心臟毒性的診斷、治療以及隨訪各階段應(yīng)多學(xué)科共同協(xié)作，從而及時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟毒性，并使患者的心臟毒性得到最及時(shí)的治療，改善患者預(yù)后[30]。

綜上，帕博利珠單抗與大量免疫相關(guān)不良事件相關(guān)，其中，盡管免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)生率不高，但其后果嚴(yán)重。因此，早期識(shí)別和適當(dāng)?shù)呐R床管理該藥物所引起的不良反應(yīng)至關(guān)重要，在臨床應(yīng)用此藥物時(shí)應(yīng)引起足夠重視，從準(zhǔn)備啟動(dòng)ICIs治療時(shí)即密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)呼吸困難、乏力、頭暈或暈厥等相關(guān)的臨床癥狀，及時(shí)完善心臟相關(guān)檢查，充分排除引起心臟病變的其他原因。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)采取多學(xué)科密切合作，建立多學(xué)科共同治療模式，臨床藥師需主動(dòng)監(jiān)測(cè)該藥所引起的心臟相關(guān)的不良反應(yīng)，同時(shí)患者須了解該藥物的副作用，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)更新藥物相關(guān)信息。