硫酸羥氯喹治療特發(fā)性膜性腎病療效及安全性研究

梅 玫，胡 權(quán)，黃紹芬，張 軍，潘乾廣，申兵冰

0 引言

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是由于腎小球基底膜(Glomerular basement membrane，GBM)上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，伴 GBM 彌漫增厚為特征的一組疾病，是導(dǎo)致成人腎病綜合征和終末期腎病的主要原因之一[1]。臨床上，IMN 主要表現(xiàn)為蛋白尿，約60%～80%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征，是最容易繼發(fā)血栓形成的腎小球疾病。在原發(fā)性腎炎中發(fā)病率僅次于 IgA 腎病，且發(fā)病率逐年升高，疾病負(fù)擔(dān)沉重。目前臨床遵循的 KDIGO 指南對(duì)于 IMN 治療并未完全考慮到亞洲人群的特點(diǎn)，在實(shí)踐中致使我國(guó) IMN 的臨床治療遇到了很多問(wèn)題和挑戰(zhàn)[2]。硫酸羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)自 20 世紀(jì) 50 年代被應(yīng)用于自身免疫性疾病和繼發(fā)性膜性腎病(狼瘡性腎炎V型)治療中，具有抗風(fēng)濕、調(diào)血脂、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及抗炎等功效，且其藥理學(xué)作用可應(yīng)對(duì) IMN 的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)，安全性好，患者耐受性良好，妊娠、哺乳期的患者亦可服用羥氯喹[3-5]?；诖耍狙芯靠疾炝四壳爸改贤扑]中等劑量激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitor，CNI)的常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合HCQ治療IMN的效果和安全性，旨在為IMN的治療策略提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩選2018年8月至2021年12月于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院行腎活檢確診為IMN患者70例，采用隨機(jī)抽簽分為對(duì)照組與研究組(n=35)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～65歲；②確診為特發(fā)性膜性腎病：腎穿刺活檢病理證實(shí)為膜性腎病，且抗磷脂酶A2受體抗體(Anti-phospholipase A2receptor antibody,PLA2R)陽(yáng)性；③24 h尿蛋白定量≥4 g/d；④血清白蛋白<30 g/L；⑤估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有生育計(jì)劃、懷孕或哺乳的女性；②有活動(dòng)性感染者；③合并其他非糖尿病性腎病、免疫性疾病、結(jié)締組織疾病、淀粉樣變及需要免疫抑制劑治療者；④眼底篩查有眼病，不適宜使用硫酸羥氯喹者。若受試者在隨訪中滿足以下條件之一，則退出本研究：①蛋白定量較基線升高大于30%或大于10 g/24 h；②血清肌酐較基線升高大于30%；③PLA2R抗體滴度較基線升高超過(guò)50%。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY201994)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900021757),患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組予以中等劑量糖皮質(zhì)激素[醋酸潑尼松片0.5 mg/(kg·d)]+環(huán)孢素(谷濃度控制在50～150 ng/ml)/他克莫司(谷濃度控制在4～8 ng/ml)+腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)抑制劑治療；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用口服HCQ(上海上藥中西制藥有限公司，商品名：紛樂(lè)，規(guī)格：100 mg×14片，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990264)，劑量為體重50 kg以上受試者口服400 mg/d，而體重50 kg以下者口服300 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) 收集兩組患者在基線水平和隨訪3個(gè)月、6個(gè)月的臨床數(shù)據(jù)，并分別進(jìn)行分析。主要觀察指標(biāo)是從基線到隨訪3個(gè)月、6個(gè)月的24 h尿蛋白定量的變化百分比。24 h尿蛋白減少50%或更多是治療有效的標(biāo)志。比較兩組治療前后血肌酐、eGFR變化百分比、血脂指標(biāo)水平變化。同時(shí)記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 入組者基線數(shù)據(jù)對(duì)比 兩組之間的基線臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。6個(gè)月隨訪期間，研究組有3例患者退出研究(其中2例因?yàn)?4 h蛋白定量較基線升高大于30%或大于10 g/24 h；1例以HCQ視網(wǎng)膜不良反應(yīng)退出)；對(duì)照組有5例患者(4例因?yàn)榈鞍锥枯^基線升高大于30%，1例因血清肌酐較基線升高大于30%)退出研究。

2.2 臨床療效

2.2.1 兩組患者治療前后尿蛋白緩解率、24 h尿蛋白水平比較 研究組和對(duì)照組在基線時(shí)24 h尿蛋白水平相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.423)。

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

在隨訪3個(gè)月時(shí)，兩組尿蛋白緩解率較顯著(40.62%，36.67%)，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P=0.079)。在隨訪6個(gè)月時(shí)，研究組蛋白緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。兩組患者隨訪3個(gè)月24 h尿蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.084)。組間比較，治療6個(gè)月后兩組間24 h尿蛋白水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表 3。

表2 兩組患者治療前后尿蛋白緩解情況比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后24h尿蛋白水平比較(g)

2.2.2 治療前后血脂指標(biāo)比較 治療3個(gè)月兩組 LDL-C、TG、TC 及 HDL-C比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療6個(gè)月后，兩組LDL-C、TG、TC水平降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較(mmol/L)

2.3 兩組治療前后血肌酐(Scr)、eGFR比較 研究組和對(duì)照組在基線時(shí)血肌酐和eGFR水平相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，研究組血肌酐水平和eGFR變化與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血肌酐、eGFR比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 隨訪6個(gè)月，兩組間不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(見表6)。研究組出現(xiàn)惡心及心悸2例，給予對(duì)癥處理后均緩解。對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例。綜合6個(gè)月用藥情況，兩組患者的治療安全性均良好。

表6 隨訪6個(gè)月兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

IMN治療中最為棘手的問(wèn)題之一是臨床病程轉(zhuǎn)歸的高度異質(zhì)性。雖然約有1/3的IMN患者會(huì)自發(fā)緩解，但如何準(zhǔn)確判斷哪些患者會(huì)自發(fā)緩解，何時(shí)會(huì)自發(fā)緩解非常困難，臨床方案還遠(yuǎn)未達(dá)成理想的共識(shí)[6-8]。目前普遍認(rèn)為蛋白尿是 IMN 最重要的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，而IMN 的預(yù)后個(gè)體差異大，需要臨床積極干預(yù)。臨床上IMN的治療基本遵循 KDIGO指南，其治療的主要目標(biāo)是以最小代價(jià)降低蛋白尿、保護(hù)腎功能。但是，該指南在實(shí)踐中逐漸暴露出一些難以解決的問(wèn)題，指導(dǎo)IMN 的臨床治療仍存在困難。指南推薦對(duì)于合并腎病綜合征的IMN予以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療時(shí)機(jī)：在經(jīng)過(guò)至少 6 個(gè)月的降壓和降蛋白尿的非免疫支持治療無(wú)效或者存在嚴(yán)重、致殘或威脅生命的臨床癥狀。但由于合并腎病綜合征的IMN 病程中出現(xiàn)血栓等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不佳，且自發(fā)緩解的IMN 患者時(shí)間跨度很大，從 4 個(gè)月到 14 年均有報(bào)道[9]。目前臨床缺乏鑒別自發(fā)緩解者及預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)入終末期腎臟疾病的手段。由此造成的后果是，不能自發(fā)緩解的患者或者潛在高危的患者，因?yàn)樵诎l(fā)現(xiàn)階段癥狀不顯著，需要接受指南推薦的非免疫支持治療6 個(gè)月，在此期間可能發(fā)展為不可逆的腎損害，或出現(xiàn)血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，Huang等[10]回顧分析了亞洲 IMN 患者的特點(diǎn)，指出可能因?yàn)槿朔N、環(huán)境、生活習(xí)慣等因素，IMN 的治療并不能簡(jiǎn)單照搬以白種人循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為主制訂的 KDIGO 指南，所以 IMN 的治療在亞洲尚未達(dá)成共識(shí)。例如，指南并不推薦單獨(dú)使用激素治療IMN，但是來(lái)源于亞洲的多項(xiàng)觀察性研究[11]提示 ，IMN 患者對(duì)激素單藥治療反應(yīng)較西方國(guó)家好。針對(duì)中國(guó)人群的回顧性研究表明，初始單用糖皮質(zhì)激素能夠有效降低以腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)的青年IMN患者的蛋白尿水平，在我國(guó)部分地區(qū)，足量糖皮質(zhì)激素仍然有時(shí)被作為IMN的初始治療方案，但由于缺乏有效的系統(tǒng)評(píng)估，目前仍難以得出可靠的結(jié)論[12]。CNI的應(yīng)用近年來(lái)逐漸增多，雖然其早期有助于提高 IMN 患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高，且有長(zhǎng)期使用導(dǎo)致腎臟毒性的問(wèn)題。近年來(lái)國(guó)際上開始嘗試一些新型藥物，如利妥昔單抗、促腎上腺皮質(zhì)激素等[13-14]，但這些藥物臨床試驗(yàn)的平均隨訪時(shí)間均較短，且未對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的變化和進(jìn)入終末期腎病的時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。鑒于此，在目前臨床現(xiàn)有的藥物中篩選出安全有效的治療 IMN 的藥物具有很好的臨床意義。

HCQ具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎癥、抗血栓等藥理作用，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征中都有很好的治療效果和靶器官保護(hù)作用。近年研究顯示,HCQ能降低IgA腎病患者的蛋白尿水平[15-16]。HCQ的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制包括能順pH濃度梯度進(jìn)入溶酶體，抑制溶酶體衍生物降解，抑制MHC-II介導(dǎo)的自身抗原呈遞[17]。從理論上分析，HCQ有可能通過(guò)其抑制抗原呈遞、淋巴細(xì)胞活化作用減少IMN特異性抗體產(chǎn)生，而其腎臟保護(hù)作用、降低蛋白尿的作用也對(duì)IMN有益。IMN 最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥是深靜脈血栓形成，而高脂血癥、高凝狀態(tài)是 IMN 合并腎病綜合征的常態(tài)，因?yàn)榻邮芗に氐戎委熇^發(fā)的糖耐量異常和藥物性糖尿病并非少見。HCQ 藥理作用中的抗血小板聚集、抗高脂血癥、降低血糖的作用可針對(duì) IMN 的臨床特點(diǎn)和常見并發(fā)癥發(fā)揮作用。此外，HCQ日常使用具有良好的安全性，符合IMN患者免疫治療的要求。

本研究初步探討了在充分支持治療基礎(chǔ)上，中等劑量激素+CNI聯(lián)合HCQ治療IMN患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，在3個(gè)月時(shí)對(duì)照組與研究組24 h尿蛋白定量均較基線降低，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6個(gè)月的隨訪期結(jié)束后，與對(duì)照組比較，研究組有更好的蛋白尿緩解率和血脂調(diào)整能力。推斷HCQ通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)作用，降低IMN蛋白尿水平，減少轉(zhuǎn)為高風(fēng)險(xiǎn)組的幾率，可以作為候選的治療藥物。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要的不良反應(yīng)包括惡心、腹痛、瘙癢等，與既往報(bào)道類似，不明顯影響患者生活，在對(duì)癥處理后均緩解。硫酸羥氯喹的視網(wǎng)膜毒性是臨床常見的問(wèn)題[18]，但只要在用藥前進(jìn)行視網(wǎng)膜檢查，并在用藥后定期復(fù)查，就能很好地預(yù)防該不良反應(yīng)。本研究?jī)H有1例患者因出現(xiàn)視力模糊退出研究，也說(shuō)明了其安全性可以得到保障。本研究結(jié)果顯示，兩組治療6個(gè)月時(shí)，血肌酐、eGFR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究為單中心短期隨訪的小樣本量研究，無(wú)法證實(shí)這2種治療策略對(duì)腎功能的長(zhǎng)期影響。

綜上所述，HCQ 在IMN治療中的降尿蛋白、調(diào)節(jié)血脂作用是有效的，且安全性較高。雖然本研究為早期的探索性試驗(yàn)，但可能為IMN患者提供了一個(gè)潛在的有效的治療選擇。后期需進(jìn)行隨訪時(shí)間更長(zhǎng)、多中心的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證HCQ療效。