靜脈血管擴張劑在急性失代償心力衰竭中的應用進展

隋春興 綜述 鄭曉群 審校

(大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連116400)

隨著治療藥物、器械植入以及外科手術(shù)治療理念的不斷進展，各種急性心血管疾病的長期存活率得到顯著提高。以急性心肌梗死為例，盡管原發(fā)性再灌注治療使得更多的患者安全度過了缺血急性期，但相當數(shù)量的存活患者將逐步進展至慢性心力衰竭，并在此過程中不斷經(jīng)歷因基礎(chǔ)心臟病惡化、治療策略不當或依從性較差等原因而出現(xiàn)的急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)。與慢性心力衰竭治療取得了實質(zhì)性進展不同，ADHF的基礎(chǔ)理論與藥物治療策略均有待進一步的深入研究與評估。在ADHF治療的臨床實踐中，血管擴張劑是繼利尿劑后的另一種重要的基石性藥物，但其應用目前尚存諸多爭議，缺乏充分的證據(jù)。故而，現(xiàn)旨在綜述ADHF患者使用靜脈血管擴張劑的病理生理機制、相關(guān)臨床循證試驗證據(jù)、適應證優(yōu)化以及可能存在的風險。

1 應用血管擴張劑的病理生理學基礎(chǔ)

無論是否存在基礎(chǔ)心臟疾病，ADHF的主要原因是由于前和/或后負荷增加而導致的急性心力衰竭。盡管ADHF的發(fā)生機制異常復雜，但目前的研究顯示交感神經(jīng)過度激活所致的全身血管收縮(包括動脈側(cè)和靜脈側(cè))在ADHF的發(fā)生過程中扮演了核心角色，體現(xiàn)在：(1)進行性的心肌收縮功能下降與動脈端阻力血管的張力增加(所謂的“后負荷不匹配”)，導致心排血量的降低與左室充盈壓的增高，進而引起肺毛細血管楔壓的升高并出現(xiàn)肺間質(zhì)或肺泡水腫和呼吸困難[1]。(2)肺及體循環(huán)充血導致的血氧飽和度下降以及組織對氧的過度攝取可引發(fā)組織臟器的缺氧及損傷，同時過度的神經(jīng)內(nèi)分泌激活會進一步引起全身血管收縮；就冠狀動脈而言，室壁張力的增加使得心肌的耗氧量增加，如果同時并存冠狀動脈疾病，則會進一步誘發(fā)心肌的缺血及損傷，影響心肌功能。(3)缺氧導致的肺血管收縮使得右心室壓力升高，通過心室間的相互作用影響左室功能。(4)阻力血管收縮引起前向輸出的下降，導致的組織灌注不足及酸中毒引起腎臟等重要臟器的功能異常；神經(jīng)內(nèi)分泌及炎癥反應激活又增加肺泡膜的通透性，促進肺充血[2]。(5)正常情況下靜脈系統(tǒng)承擔容量儲器功能，尤其是內(nèi)臟靜脈血管會根據(jù)血容量狀態(tài)，通過動態(tài)收集和釋放血液來維持最佳的前負荷和心排血量。交感神經(jīng)興奮同樣會導致靜脈系統(tǒng)收縮，引起靜脈端血管阻力增加，使得靜脈系統(tǒng)的容量儲器功能異常導致不適當?shù)娜萘哭D(zhuǎn)移[3]。后負荷不匹配、容量的轉(zhuǎn)移或再分布以及容量的超負荷，導致心功能的急性失代償。此外心力衰竭進展導致的Franck-Starling機制代償能力的耗竭，導致對前負荷的代償不敏感，在低心排血量心力衰竭中可能需要通過降低后負荷來增加前向輸出。因此貫穿于心力衰竭發(fā)生發(fā)展全過程的交感神經(jīng)過度激活而致的全身血管異常收縮，是此背景下應用血管擴張劑的病理生理學基礎(chǔ)。目前尚不清楚，癥狀和體征相同的ADHF綜合征，由于基礎(chǔ)病因與心力衰竭亞型(射血分數(shù)保留抑或降低)的不同，其病理生理學紊亂是否有所不同以及是否影響了血管擴張劑的選擇與應用。

2 應用血管擴張劑的循證證據(jù)

除利尿劑外，血管擴張劑是在ADHF治療中應用最為廣泛的藥物。在2010年中國急性心力衰竭診斷及治療指南中，對硝酸酯和硝普鈉的推薦級別均為Ⅰ類推薦，但在2014年中國版指南中再次修訂為Ⅱa和Ⅱb類。相對硝酸酯類藥物或奈西利肽，硝普鈉的推薦級別似乎更低，在2014年NICE發(fā)表的成人急性心力衰竭的診斷及治療指南，甚至用肯定的語氣提出在急性心力衰竭患者治療中不要應用硝普鈉。目前在國外各種版本的指南中，推薦級別均為Ⅱa或Ⅱb類適應證；2016年歐洲心臟病學會發(fā)表的急、慢性心力衰竭診斷和治療指南在急性心力衰竭的治療中也提出，為了緩解急性心力衰竭患者的癥狀，靜脈使用血管擴張劑是第二常用的藥物，然而，沒有強勁的證據(jù)來證實其有益的作用。對于收縮壓>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)(和無癥狀性低血壓)的急性心力衰竭患者，為緩解癥狀，應當考慮靜脈用血管擴張劑，在靜脈用血管擴張劑期間，應嚴密監(jiān)測血壓(Ⅱa，B)。在今年中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會發(fā)表的中國急性心力衰竭急診臨床實踐指南中也將靜脈血管擴張劑的推薦級別定為Ⅱa類適應證。從不同版本指南對血管擴張劑推薦級別和證據(jù)等級的不同及變更，可以看出血管擴張劑在ADHF中的應用尚缺乏充分有力的循證證據(jù)及試驗數(shù)據(jù)的支持。在一項納入2015年以前15個關(guān)于急性心力衰竭患者應用硝普鈉治療的薈萃研究中[4]，其中僅有早期一項關(guān)于在急性心肌梗死合并左心功能不全的患者中短期應用硝普鈉的研究[5]，得出了隨時間變化的死亡率的改善外，其他研究均未能得出能降低死亡率的結(jié)論；研究進一步揭示：在同時使用利尿劑等藥物的前提下，硝普鈉能進一步改善臨床癥狀也尚存疑問。一項單中心非隨機對照研究顯示[6]，較之于安慰劑，低心排血量ADHF患者使用硝普鈉逐漸調(diào)整劑量，使平均動脈壓維持在65～70 mm Hg，可顯著增加心排血量并降低左室充盈壓，無論是單變量還是多變量分析，都有著更低的全因死亡率和心臟移植率；但此研究是回顧性且?guī)в忻黠@的患者選擇的偏倚，硝普鈉組有著更高的收縮壓、左右室的充盈壓和更低的射血分數(shù)。不同心力衰竭亞型可能對血管擴張有著不同的反應，Schwartzenberg等[7]觀察靜脈應用硝普鈉在不同心力衰竭亞型中的血流動力學反應，患者進行右心導管檢查評價血流動力學變化，并通過超聲測定心室動脈偶聯(lián)率(Ea/Ees)，射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者因為收縮功能下降導致的Ees更低，使得“偶聯(lián)比(coupling ratio)”異常增加，通過應用血管擴張劑可以降低后負荷使得Ea下降，而優(yōu)化偶聯(lián)比，糾正后負荷不匹配，增加心排血量；而在射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者，偶聯(lián)比明顯低于正常，左室做功能力接近極限，進一步降低后負荷可能并不能增加心排血量，相反會引起明顯的低血壓發(fā)生。研究提示與HFrEF相比，HFpEF在應用硝普鈉后有著更顯著的血壓下降和更多患者出現(xiàn)每搏量的減少；但研究本身也帶有局限性，研究人群是經(jīng)右心導管檢查篩選后的患者，可能并不能代表全部HFpEF人群，另外較其他研究比較入選患者有著更高的收縮壓(平均為166 mm Hg)。

其他非硝酸鹽類血管擴張劑還有尼可地爾和奈西利肽等。目前國內(nèi)尼可地爾在心力衰竭患者中應用較少，它是一種兼有K通道開放和類硝酸酯樣作用的均衡性血管擴張劑，一項隨機對照研究顯示：與常規(guī)治療對比，尼可地爾靜脈彈丸注射加持續(xù)靜脈輸注(包括泵注和滴注)可以顯著改善輸注后1 h、6 h和24 h的呼吸困難，及減少左室充盈壓，而且不引起顯著低血壓和心動過速，但并不能降低60 d的全因死亡率及再住院率[8]，這與其他學者的研究結(jié)論相符[9]，該藥物目前在心力衰竭中的應用證據(jù)及經(jīng)驗均并不充分。奈西利肽是一種在國內(nèi)目前應用日漸增多的藥物，歐美及中國指南均為Ⅱa推薦。除雙重擴血管及擴張腎動脈的作用外，還有多重作用機制。Ascend-HF研究并沒有得出奈西利肽可以顯著改善呼吸困難，對出院后臨床結(jié)果也無改善，甚至亞組分析也并不能增加尿量[10]。目前關(guān)于奈西利肽的應用，包括給藥時機時程、最大劑量、腎功能的影響等還需進一步的研究。

3 血管擴張劑的適應證優(yōu)化

多項研究證實血管擴張劑在經(jīng)選擇的患者中使用，可獲得良好的血流動力學改善及癥狀的緩解，而不適當應用血管擴張劑，會造成重要臟器灌注不足，惡化心腎功能，使病情復雜化。正常生理情況下，冠狀動脈灌注壓和冠狀動脈血管張力調(diào)節(jié)可以優(yōu)化冠狀動脈血流達到供需平衡。而ADHF時冠狀動脈的自動調(diào)節(jié)能力喪失或耗竭，此時的冠狀動脈灌注完全依賴于體循環(huán)血壓。而血管擴張劑的不適當使用會引起心動過速及低血壓，引起冠狀動脈的灌注減少和心肌耗氧量的增加而導致供需失衡，引起心肌損傷和遠期死亡率增加[11]。因ADHF入院的患者中有約一半的患者合并冠心病。在存在多種共患病或心力衰竭誘因時，難以定量冠心病在HF的急性惡化中所起的確切作用，但肯定的是：過分降低血壓會進一步損害冠狀動脈的灌注及加重心肌損傷，惡化預后；因此應充分評價冠狀動脈病變的嚴重程度，避免過度的血壓下降。此外導致患者心功能急性失代償?shù)脑蚴切氖页溆瘔旱纳?，引起小動脈灌注減少及體循環(huán)和/或肺循環(huán)充血，而充血并不等同于容量的超負荷，容量轉(zhuǎn)移和/或分布異常的同時可能并不伴有顯著的容量超負荷。在容量超負荷的情況下，血管擴張劑可以恢復靜脈系統(tǒng)的容量儲器功能和改善后負荷不匹配，從而改善臨床癥狀；但在無明顯容量超負荷的情況下，過度應用血管擴張劑尤其是聯(lián)合袢利尿劑可能會引起低血壓及重要臟器灌注不足[12]。臨床體征頸靜脈充盈、水腫、體重增加及漿膜腔積液有助于判斷有無容量超負荷，但敏感度及特異度均較低；超聲或右心導管可能會獲得額外的容量及血流動力學信息[13]。應用血管擴張劑達到治療目的的同時，應維持組織臟器的有效灌注壓，目前尚無前瞻隨機對照研究來明確ADHF患者血壓控制的最佳目標值，但當平均動脈壓<65 mm Hg時，腎臟血流灌注的自身調(diào)節(jié)機制被打破，出現(xiàn)血流灌注的下降，而對于存在長期慢性高血壓的患者，可能要求相對更高的平均動脈壓來維持有效灌注[14]。因此對于已存在低血壓(收縮壓<90 mm Hg)及容量不足的患者應避免使用血管擴張劑；使用血管擴張劑的過程中應密切監(jiān)測血壓變化，結(jié)合臨床癥狀及血壓變化靜脈滴定給藥劑量，維持有效灌注壓。對于HFpEF和HFrEF兩種心力衰竭亞型，血管擴張劑對血流動力學的影響是不同的。HFpEF的患者較少存在顯著容量超負荷，同時左室做功儲備接近極限，對靜脈血管擴張劑有著更大的易損性并可引起前負荷的過度減少，出現(xiàn)顯著的動脈血壓的下降。而對于HFrEF，應用血管擴張劑可以更有效地改善心室動脈偶聯(lián)比，糾正后負荷不匹配，增加每搏量和前向輸出；且 HFrEF往往更多的合并體循環(huán)淤血及容量擴張，對血管擴張劑的耐受性更好。

總之，目前無論哪一種血管擴張劑在ADHF中的應用均缺乏充分的循證證據(jù)，在臨床應用過程中不應對所有患者不加區(qū)分一概應用，也不該因為過分擔心患者血壓下降而不予應用。需結(jié)合患者的基礎(chǔ)心臟病情況，如缺血、非缺血性心臟病、是否存在非繼發(fā)于左心功能不全的肺動脈高壓、右心功能不全、反流或分流性結(jié)構(gòu)變化、不同的心力衰竭亞型、基礎(chǔ)血流動力學狀態(tài)、容量負荷、腎臟功能等情況，決定是否使用血管擴張劑以及利尿劑的劑量，是否需聯(lián)合正性肌力藥物。在使用中應密切注意血壓變化，滴定給藥劑量至最佳合適劑量。對于存在耐藥及耐受性差的情況，可考慮間斷靜脈給藥。