經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后支架內(nèi)血栓臨床研究進(jìn)展

鄭劍峰 綜述 邱洪 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國家心血管病中心阜外醫(yī)院，北京100037)

隨著冠狀動脈支架的出現(xiàn)，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)的安全性和有效性有了顯著地提升。單純球囊擴(kuò)張?jiān)缙诔Ｒ姷膰?yán)重并發(fā)癥如急性血管閉塞，其有顯著的發(fā)病率和死亡率并有緊急冠狀動脈搭橋術(shù)的需要。冠狀動脈支架顯著地減少了球囊血管成形術(shù)后急性血管閉塞事件的發(fā)生，也從本質(zhì)上減少了動脈血管的彈性回縮和負(fù)性重構(gòu)引起的再狹窄[1]。在很早期，金屬內(nèi)植體附著血栓或支架內(nèi)血栓(ST)被認(rèn)為是嚴(yán)重的并發(fā)癥，而輔助的藥物治療，支架工藝和操作術(shù)也不斷在改進(jìn)以進(jìn)一步減少其發(fā)生。

1 ST的認(rèn)識

ST定義的敏感性和特異性取決于獲得證據(jù)的等級以及數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由于受許多因素的作用并不能容易地作出診斷。標(biāo)準(zhǔn)化的ST定義[2]是由學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(ARC)于2007年根據(jù)把握水平(確定的，可能的和不能排除的ST)和標(biāo)準(zhǔn)化的ST產(chǎn)生時(shí)間(急性、亞急性、晚期和極晚期ST)而建立的分級(見表1、表2)。

表1 ARC定義的ST(根據(jù)把握水平分層)

在介入治療的早期，低壓力球囊擴(kuò)張、單一抗血小板藥物治療和裸金屬支架(BMS)植入的策略有著較高的ST的發(fā)生率約為20%。Colombo等[3]首次介紹了應(yīng)用高壓力充分?jǐn)U張支架聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物治療方法，這種方式使得ST發(fā)生率在PCI術(shù)后6個(gè)月達(dá)到可接受的<2%，此后該方案便被廣泛地接受和使用。在藥物洗脫支架(DES)問世之前，ST一直被視作支架植入早期才會出現(xiàn)的并發(fā)癥。2004年，McFadden等[4]報(bào)道了4例出現(xiàn)在第一代DES(西羅莫司DES/CYPER和紫杉醇DES/TAXUS)的晚期和極晚期ST。

表2 ARC定義的ST(根據(jù)時(shí)間分層)

隨后，一項(xiàng)大型注冊研究顯示，第一代DES植入術(shù)后，極晚期ST以0.4%～0.6%的年增長率穩(wěn)定地發(fā)生[5]。最近幾年，反復(fù)發(fā)生的ST也被人們所意識到，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道反復(fù)ST的發(fā)生率在5.9%～18.8%，而其死亡率在11%～42%[6]。ADAPT-DES注冊研究[7]為期2年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，在新一代DES和足量足程的抗血小板藥物治療下，ST的發(fā)生率大約在1%，這其中確定/可能的ST約50%發(fā)生在PCI術(shù)后30 d內(nèi)，而約15%發(fā)生在PCI手術(shù)1年之后。EXAMINATION研究[8]5年的隨訪結(jié)果顯示，在1、2和3年時(shí)新一代DES組的ST發(fā)生概率要明顯低于BMS組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。而之后4和5年的結(jié)果顯示，兩組ST事件的發(fā)生并無顯著的差異。可見對于預(yù)防早期和晚期ST新一代DES具有明顯的優(yōu)勢，但在極晚期ST的預(yù)防上其效果與BMS相當(dāng)。多中心的CORONOR研究[9]，非選擇性的納入了4 184例穩(wěn)定性冠心病的患者(如心肌梗死或血運(yùn)重建時(shí)間>1年)并取得了4 094例患者5年的隨訪結(jié)果，其研究顯示在穩(wěn)定性冠心病出院患者中，心肌梗死以每年0.8%的速度增長，而和極晚期ST相關(guān)的心肌梗死約占20%并且一半以上表現(xiàn)為ST段抬高型心肌梗死，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增長，修正的死亡率約是非支架相關(guān)心肌梗死死亡率的4倍。

2 ST的臨床表現(xiàn)、診斷和病理生理機(jī)制

2.1 臨床表現(xiàn)

典型的ST的臨床表現(xiàn)包括胸痛、靶血管區(qū)域心電圖缺血的改變。然而，ST也可以表現(xiàn)為猝死，在形成側(cè)支循環(huán)的情況下會無典型的癥狀。以冠狀動脈造影為基礎(chǔ)的血栓表現(xiàn)為充盈缺損。當(dāng)造影發(fā)現(xiàn)有充盈缺損時(shí)，血管內(nèi)超聲(IVUS)/光學(xué)相干斷層掃描(OCT)等腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)可能需要被應(yīng)用于進(jìn)一步診斷及探測潛在的ST機(jī)制。OCT得益于其高分辨率，能清晰地展現(xiàn)支架及血栓的形態(tài)，Adriaenssens等[10]通過OCT隨訪發(fā)生ST的患者，發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)皮覆蓋不全和支架貼壁不良是最多被觀察到的，并且隨著時(shí)間的延長ST發(fā)生率會逐步下降。

2.2 ST的病理生理機(jī)制

許多機(jī)制會導(dǎo)致ST的發(fā)生，包括患者相關(guān)因素、病變相關(guān)因素、操作因素以及術(shù)后管理等因素都與ST發(fā)生相關(guān)。這些造成ST的因素中至少包含有以下一項(xiàng)的病理生理機(jī)制：(1)在血管內(nèi)皮化前致栓性的內(nèi)皮下成分、支架桿和多聚物涂層暴露于血液中，激活外源性凝血級聯(lián)瀑布；(2)持續(xù)慢冠狀動脈血流和低鞘管壓導(dǎo)致的內(nèi)源性凝血途徑激活；(3)藥物抑制血小板激活不足；(4)系統(tǒng)性高凝狀態(tài)表現(xiàn)，例如，由急性冠脈綜合征(ACS)和惡性腫瘤引起的高凝狀態(tài)[11]。對于早期ST，手術(shù)操作是重要的因素，次優(yōu)結(jié)果如冠狀動脈慢血流、不充足的管腔大小、殘余夾層和組織脫垂等和ST發(fā)生密切相關(guān)。由于血管還沒有再內(nèi)皮化，期間抑制血小板激活是非常必要的，若中斷抗血小板藥物治療支架能造成災(zāi)難性的后果。而晚/極晚期ST，研究顯示血管內(nèi)皮化延遲、持續(xù)纖維蛋白沉積和進(jìn)行性的血管炎癥都與之相關(guān)。和BMS相比，DES出現(xiàn)支架植入后顯著的再內(nèi)皮化延遲，這很可能是導(dǎo)致第一代DES有更高的晚期ST發(fā)生率的原因。晚期支架貼壁不良多是血管正性重構(gòu)的結(jié)果，而DES更多地出現(xiàn)這種情況并會進(jìn)一步導(dǎo)致ST的發(fā)生[12]。新生動脈粥樣硬化斑塊能夠在植入支架后的血管新生內(nèi)膜下發(fā)展，斑塊的破裂和腐蝕會導(dǎo)致ACS的進(jìn)展并成為導(dǎo)致血栓形成的不穩(wěn)定因素，其已經(jīng)被視作潛在的極晚期ST的原因[13]。

3 ST的治療策略

ST的優(yōu)先治療措施是急診介入手術(shù)包括血栓抽吸、經(jīng)皮球囊血管成形術(shù)以及支架植入術(shù)等。額外植入新支架并不是必須的，但對于明顯存在殘余夾層、新生斑塊破裂以及支架斷裂的患者來說是推薦使用的。如果IVUS/OCT證實(shí)支架膨脹不全，可以根據(jù)臨近正常參考段血管選擇合適的非順應(yīng)性球囊進(jìn)行高壓力球囊血管成形術(shù)。如果導(dǎo)致支架膨脹不良的原因是血管壁僵硬，這時(shí)植入新的支架將會是極其有害的，此時(shí)支架的復(fù)合涂層將會暴露于膨脹不全的病變處進(jìn)而誘發(fā)血栓的形成。如果球囊擴(kuò)張不充分，那么患者應(yīng)該先暫時(shí)接受并在ST癥狀消失后尋找明確的治療方案。隨后的措施取決于支架的位置、解剖結(jié)構(gòu)以及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)，其包括：(1)冠狀動脈旋磨：消磨支架或其下的鈣化斑塊；(2)準(zhǔn)分子激光：能夠消融未充分膨脹的支架桿改善局部條件；(3)冠狀動脈搭橋手術(shù)：盡管不能阻止膨脹不良部分的血栓進(jìn)展，但能恢復(fù)支架遠(yuǎn)端區(qū)域血流。而對于支架貼壁不良的患者，由于血液低流動性的空隙存在，容易發(fā)生ST[12]。因此，推薦運(yùn)用合適大小的球囊充分?jǐn)U張貼壁。

4 抗血栓藥物及策略

ISAR和STARS試驗(yàn)建立了運(yùn)用阿司匹林和一種噻吩吡啶類藥物的雙聯(lián)抗血小板治療，并成為冠狀動脈支架術(shù)后的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。新型抗血小板藥物P2Y12受體抑制劑如普拉格雷、替格瑞洛以及坎格瑞洛等的出現(xiàn)，解決了氯吡格雷抵抗相關(guān)的ST等問題，并且其比氯吡格雷的作用更強(qiáng)，能更迅速地抑制血小板活性、持續(xù)更長時(shí)間。新型P2Y12受體抑制劑或者高劑量氯吡格雷的應(yīng)用雖能降低ST的發(fā)生率，但相應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)卻增加，而有潛在高凝風(fēng)險(xiǎn)的患者可能會從中獲得更多凈效益。目前，替格瑞洛已經(jīng)展現(xiàn)出潛在的多效性作用，除了有更低的ST風(fēng)險(xiǎn)外，還存在有證可循的心血管疾病生存上的顯著獲益[14]。在當(dāng)今口服雙聯(lián)抗血小板藥物治療的時(shí)代，靜脈注射的血小板糖蛋白ⅡbⅢa受體抑制劑藥物如阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽等的作用仍不明確，但大體來說，在ACS患者中應(yīng)用血小板糖蛋白ⅡbⅢa類藥物相比于單用肝素能減少急性ST的發(fā)生。

2017年新的ESC指南建議[15]，在穩(wěn)定性冠心病的患者中不論接受何種支架，推薦持續(xù)雙聯(lián)抗血小板藥物治療6個(gè)月，優(yōu)先選擇DES并根據(jù)PRCISE-DAPT評分決定是短時(shí)間3個(gè)月(評分≥25)還是標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月，而ACS患者建議雙聯(lián)抗血小板藥物至少12個(gè)月，有高出血風(fēng)險(xiǎn)(評分≥25)可雙聯(lián)抗血小板藥物6個(gè)月；但對于植入可降解支架的患者，指南還是建議雙聯(lián)抗血小板藥物治療至少12個(gè)月。一項(xiàng)有關(guān)雙聯(lián)抗血小板治療藥物試驗(yàn)的meta分析顯示[16]，延長雙聯(lián)抗血小板藥物治療雖能降低ST發(fā)生率，但應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體情況而定，其推薦的最佳雙聯(lián)抗血小板藥物治療時(shí)間窗應(yīng)該在6～30個(gè)月，一刀切的標(biāo)準(zhǔn)并不是最好的選擇。更進(jìn)一步說，雙聯(lián)抗血小板藥物治療時(shí)間在臨床實(shí)踐中是動態(tài)變化的，需要根據(jù)患者情況在后續(xù)的隨訪中不斷調(diào)整。盡管一些研究支持在植入新一代DES后雙聯(lián)抗血小板藥物治療時(shí)間<6個(gè)月是安全的[17]，但這些研究受到許多混雜因素的限制及影響，因而在醫(yī)療實(shí)踐中并不推薦<6個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板藥物治療。

5 ST的預(yù)防

合適的支架及手術(shù)策略的選擇和患者依從性教育是首要的。一項(xiàng)納入了49項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)meta分析顯示[18]，第二代氟聚合物涂層依維莫司DES，相比于其他永久涂層聚合物DES和BMS，在為期2年的隨訪中有明顯更低的ST發(fā)生率。全降解冠狀動脈支架可能會降低極晚期ST的發(fā)生，但是來自多項(xiàng)真實(shí)世界注冊研究的數(shù)據(jù)顯示，全降解支架在植入后的前6～12個(gè)月比第二代DES有更高的ST發(fā)生率，主要不良事件發(fā)生在術(shù)后的前1個(gè)月。Roy等[19]的研究報(bào)道，IVUS指導(dǎo)下的支架植入相比于單純造影指導(dǎo)下的支架植入更能減少ST的發(fā)生。ST的風(fēng)險(xiǎn)隨著支架長度和數(shù)量的增加而增長，因而并不推薦過度使用支架；但是，支架必須要覆蓋住全部的病變，因?yàn)橹Ъ苓吘墯堄嗟陌邏K也能夠產(chǎn)生夾層、慢血流并導(dǎo)致ST。患者依從性的教育亦是重要措施，ST隨著停用雙聯(lián)抗血小板藥物治療時(shí)間的變化而變化。支架植入術(shù)后1個(gè)月停用雙聯(lián)抗血小板藥物發(fā)生ST風(fēng)險(xiǎn)最高，一直到6個(gè)月時(shí)仍然是很高危的，隨后其風(fēng)險(xiǎn)開始下降[20-21]。對于需要擇期進(jìn)行侵入性檢查或者手術(shù)的支架植入患者，推薦其在支架植入術(shù)后1年以后進(jìn)行。如果有不可抗拒的原因需要提前中斷雙聯(lián)抗血小板藥物治療，則應(yīng)該盡可能的延遲。

6 總結(jié)

ST是介入術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，在BMS和DES中早期和晚期ST事件的發(fā)生是相似的，對于極晚期ST，盡管不常見，但其更多地發(fā)生在第一代DES中。許多ST的危險(xiǎn)因素已經(jīng)被血管內(nèi)影像技術(shù)和病理學(xué)研究所證實(shí)。ST是一個(gè)復(fù)雜的臨床問題，合適的患者、病變及支架的選擇、良好的手術(shù)結(jié)果和有效的雙聯(lián)抗血小板藥物治療是將ST風(fēng)險(xiǎn)降到最低的關(guān)鍵。相信，未來隨著新技術(shù)及新發(fā)明的不斷涌現(xiàn)，這一棘手的問題也終將得以解決。