鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑與心力衰竭的研究進展

高斯德 李衛(wèi)萍 綜述 李虹偉,2 審校

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院心臟中心，北京100050；2.代謝紊亂相關心血管疾病北京市重點實驗室，北京100069)

心力衰竭是指各種心臟結構性或功能性疾病的終末階段。目前慢性心力衰竭的治療已有里程碑式的進展，從早期針對血流動力學的“強心、利尿、擴血管”治療模式，到如今針對心肌重構及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活的“金三角”治療模式(即血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑)，規(guī)范合理的心力衰竭用藥不僅能使患者在短期內(nèi)緩解癥狀，更會延緩心肌重構并改善遠期預后。盡管如此，全球仍有1%～2%的成人患有心力衰竭，發(fā)病率居高不下，隨之產(chǎn)生的住院率、病死率及社會經(jīng)濟負擔亦有逐年上升趨勢[1]。

糖代謝異常與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及死亡風險密切相關。研究顯示，糖尿病患者心力衰竭發(fā)作風險增加2～5倍，且糖尿病易與心力衰竭呈共病狀態(tài)，合并糖尿病的心力衰竭患者主要不良心血管事件發(fā)生率明顯升高，提示糖尿病是心力衰竭預后不良的重要危險因素[2]?？刂蒲菍β孕牧λソ叩姆乐沃陵P重要，人們愈加關心降糖治療能否預防糖尿病患者心力衰竭發(fā)作，能否緩解心力衰竭癥狀，以及能否改善已合并心力衰竭患者的遠期預后。如今，降糖藥物的研發(fā)正處于飛速發(fā)展的時代，最新涌現(xiàn)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑(sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i)不僅為糖尿病提供了全新的治療靶點，更兼?zhèn)淞己玫男哪I保護作用，其研究結果令人振奮?，F(xiàn)系統(tǒng)評價SGLT-2i對心血管預后的影響，并重點闡述SGLT-2i減少心力衰竭發(fā)作的作用及其可能的機制。

1 SGLT-2i

鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2(SGLT-2)主要分布于腎臟近曲小管，對經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖的重吸收率超過90%。SGLT-2i通過特異性阻滯SGLT-2表達，使腎近曲小管對葡萄糖的重吸收作用明顯受阻，從而增加尿糖排泄，以非胰島素依賴機制降低血糖及糖化血紅蛋白水平，并有滲透性利鈉利尿、降低容量負荷、減輕體重、改善胰島素抵抗等多重作用，從多方面改善了2型糖尿病(T2DM)的病理生理紊亂[3]。目前美國FDA批準上市的SGLT-2i有3種，分別為恩格列凈(empagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)、達格列凈(dapagliflozin)，其他藥物仍在緊密研發(fā)或處于臨床試驗階段。達格列凈已于2017年3月在中國上市，成為中國首個被批準用于臨床的SGLT-2i。

2 回顧其他降糖藥物對心血管系統(tǒng)的影響

二甲雙胍是國內(nèi)外指南一致推薦的T2DM首選用藥，也是目前心血管獲益證據(jù)最充分的藥物，UKPDS研究[4]10年后的隨訪結果證實二甲雙胍可顯著降低患者全因死亡及心肌梗死風險，但并不影響心力衰竭的進展?；请孱惤堤撬幫ㄟ^刺激胰島素分泌而廣泛用于降糖治療，但最新證據(jù)[5]顯示磺脲類藥物能夠增加患者全因死亡及各項心血管事件的發(fā)生風險，致使其未來應用受到嚴重限制。噻唑烷二酮類降糖藥通過激動過氧化物酶體增殖物激活受體γ通路而提高機體對胰島素的敏感性，但自2007年表現(xiàn)出嚴重的心血管病安全隱患，薈萃分析[6]證實羅格列酮可使患者心血管病死亡、心肌梗死及心力衰竭發(fā)作的風險大幅增加。鑒于此，美國FDA于2008年要求所有新型降糖藥物在上市前后必須進行心血管病風險的安全性評價。此后，多種腸促胰素類藥物及SGLT-2i分別以心血管安全性的非劣性檢驗及優(yōu)效檢驗為終點，開展了一系列多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床注冊研究。其中，胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)可激活內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1)，而二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4i)能阻斷內(nèi)源性GLP-1降解，兩者均通過增加體內(nèi)GLP-1活性而發(fā)揮降糖作用。

SAVOR-TIMI53研究[7](沙格列汀)、EXAMINE研究[8](阿格列汀)、TECOS研究[9](西格列汀)均顯示DPP-4i治療組主要復合終點以及心源性死亡、心肌梗死、腦卒中等單項事件的發(fā)生風險與安慰劑相當，即DPP-4i并未顯著改善T2DM患者的心血管預后。此外，研究者意外發(fā)現(xiàn)沙格列汀組患者心力衰竭發(fā)作的風險明顯高于安慰劑組，但阿格列汀及西格列汀并不增加心力衰竭發(fā)作的風險。這可能是沙格列汀獨有的副作用，也可能是DPP-4i的類效應，目前有關DPP-4i與心力衰竭發(fā)作的相關性尚無定論，仍需進一步研究證實。

涉及GLP-1RA心血管安全性的研究包括：ELIXA研究(利西拉來)[10]、LEADER研究(利拉魯肽)[11]及SUSTAIN-6研究(索馬魯肽)[12]。其中，利西拉來與安慰劑組的各項心血管結局相似，而利拉魯肽及索馬魯肽能顯著降低T2DM患者主要復合終點的發(fā)生風險，從而帶來額外的心血管獲益，其發(fā)展前景十分明朗。以上GLP-1RA對患者心力衰竭發(fā)作的風險均無顯著影響。

3 SGLT-2i減少T2DM患者心血管事件及心力衰竭發(fā)作的研究進展

2015年令人矚目的EMPA-REG OUTCOME研究[13]首次證實恩格列凈的心血管獲益顯著，研究共納入7 020例合并心血管高危因素的T2DM患者，隨機分為恩格列凈組及安慰劑組進行事件驅動性研究，主要復合終點由心源性死亡、非致死性心肌梗死及非致死性腦卒中構成。結果顯示，恩格列凈組患者主要復合終點(HR=0.86，95%CI0.74～0.99，P=0.04)、全因死亡(HR=0.68，95%CI0.57～0.82，P<0.001)、心源性死亡(HR=0.62，95%CI0.49～0.77，P<0.001)的發(fā)生風險均低于安慰劑組，兩組發(fā)生心肌梗死或卒中的風險則無顯著差異。無論患者既往有無心力衰竭病史，恩格列凈均能降低患者因心力衰竭發(fā)作再住院的風險(HR=0.65，95%CI0.50～0.85，P=0.002)。

后續(xù)評估坎格列凈心血管安全性的CANVAS研究[14]于2017年重磅發(fā)布，結果顯示坎格列凈組患者主要復合終點的發(fā)生風險(HR=0.86，95%CI0.75～0.97，P=0.02)低于安慰劑組，心血管獲益顯著，但兩組在全因死亡以及復合終點中單項事件的發(fā)生風險均無統(tǒng)計學差異，這可能與納入人群在基線時合并心血管病的比率不高相關(約2/3，而恩格列凈研究為99%)。此外，坎格列凈使患者因心力衰竭發(fā)作再住院的風險明顯降低(HR=0.67，95%CI0.52～0.87)。

自二甲雙胍后，研究者數(shù)十年來未發(fā)現(xiàn)另一類具有心血管病保護作用的降糖藥物。而EMPA-REG OUTCOME研究首次打破這一僵局，使恩格列凈成為首個經(jīng)隨機對照臨床研究證實可以改善心血管病預后的降糖藥物，具有劃時代的意義。CANVAS研究隨后證實SGLT-2i的心血管獲益非恩格列凈獨有，坎格列凈同樣具備。目前評價達格列凈心血管安全性的DELARE-TIMI58研究仍在進行中，預計于2019年發(fā)布。現(xiàn)有的臨床觀察及薈萃分析均顯示達格列凈能夠減少患者心血管事件及全因死亡的發(fā)生[15-16]。

對以上研究深入剖析，發(fā)現(xiàn)SGLT-2i保護心血管的作用確切且獨特，原因如下：(1)經(jīng)典的VADT、ACCORD及ADVANCE研究[17-19]在長期隨訪后并未觀察到強化降糖治療使患者總體生存率提高，UKPDS的后續(xù)研究亦顯示，即便是一項有效的治療方案，其大血管獲益也將體現(xiàn)在后續(xù)10余年后。而應用SGLT-2i在早期(3～4個月)便可減少臨床終點事件的分離，現(xiàn)有觀察時間(3～4年)內(nèi)產(chǎn)生的心血管獲益更是顯著。SGLT-2i研究納入受試者的平均糖尿病病程為10年，且均為高危人群，其心血管損害已比較嚴重，即便如此，SGLT-2i仍能逆轉糖尿病大血管病變的進展，并減少心力衰竭發(fā)作風險。此外，患者多有強化的心血管用藥(如阿司匹林、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、他汀類藥物等)及標準的降糖治療(如二甲雙胍、胰島素等)，但這些藥物并未掩蓋SGLT-2i減少心血管事件的優(yōu)勢。由此可見SGLT-2i強有力的心血管保護作用。(2)研究者不希望單一因素的獲益為解讀SGLT-2i的整體獲益帶來干擾。因此，兩組受試者不僅基線資料均衡可比，更基于現(xiàn)有指南設定了相同的危險因素(如血糖、血壓、血脂等)控制目標。盡管SGLT-2i組患者的血糖及血壓水平始終低于安慰劑組，但兩組的糖化血紅蛋白的差異(早期為0.54%～0.60 %，終點時僅相差0.24%～0.36%)遠低于之前的強化血糖控制研究，說明SGLT-2i的早期獲益不可能由降低血糖而實現(xiàn)。既往研究表明血壓降低首先使卒中風險下降，但兩組患者發(fā)生卒中的風險相當，說明SGLT-2i輕度的降壓作用[收縮壓/舒張壓降幅約5/2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]亦不足以解釋終點事件的差異，只能歸結為藥物本身。目前，SGLT-2i特有的心血管獲益機制尚不明確，有待深入探討。

值得一提的是，在所有降糖藥物中，僅SGLT-2i被證實能夠減少T2DM患者心力衰竭初次發(fā)作或心功能惡化的風險。為進一步探究真實世界中SGLT-2i對心力衰竭發(fā)作的影響，CVD-REAL研究[20]回顧性入組12 999 915例合并心血管病的T2DM患者，在傾向性評分匹配后，309 056例納入分析，按1∶1分為初始SGLT-2i治療組(其中恩格列凈5%、卡格列凈53%、達格列凈42%)和其他降糖藥物治療組，結果顯示SGLT-2i相比于其他降糖藥物可顯著降低患者心力衰竭發(fā)作住院率(39%)、全因死亡率(51%)以及兩者復合終點發(fā)生率(46%)。最新發(fā)布的EASEL大型隊列研究[21]在傾向性評分匹配后納入25 258例合并心血管病的T2DM患者，平均隨訪1.6年，結果發(fā)現(xiàn)SGLT-2i治療隊列的全因死亡(HR=0.57，95%CI0.50～0.65，P<0.001)、主要不良心血管事件(HR=0.67，95%CI0.60～0.75，P<0.001)以及因心力衰竭發(fā)作住院(HR=1.99，95%CI1.12～3.51，P<0.001)的風險均顯著低于非SGLT-2i治療隊列。這兩項研究通過對現(xiàn)有的SGLT-2i進行跨地域、大樣本的統(tǒng)計分析，將恩格列凈改善心力衰竭的作用推廣至同類SGLT-2i，充分說明SGLT-2i能夠降低T2DM患者心力衰竭發(fā)作的風險。在繼腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑后，SGLT-2i或將成為治療糖尿病心肌病變或心力衰竭的明星藥物。

鑒于SGLT-2i在治療糖尿病及心血管病合并癥中的多重優(yōu)勢，SGLT-2i已成為業(yè)界關注的焦點，更被寄予厚望，廣泛應用于臨床。2017年美國ADA糖尿病指南[22]提出“SGLT-2i降糖療效確切，無低血糖風險，并有心腎保護作用，合理使用SGLT-2i能為T2DM患者帶來獲益”。2016年歐洲ESC心力衰竭指南[23]亦推薦“T2DM患者可考慮使用恩格列凈以預防或延緩心力衰竭發(fā)作(Ⅱa級B類)”。中國于2016年發(fā)布了 《SGLT2抑制劑臨床合理應用中國專家建議》[24]，對SGLT-2i的作用、臨床適用人群及用法做出了規(guī)范與解讀。

4 SGLT-2i改善心力衰竭可能的機制

SGLT-2i具有多重的心血管保護效應，除降糖外，SGLT-2i亦能降壓、減低體重、降低血尿酸、改善血脂譜、改善內(nèi)皮功能、緩解腎小球硬化、減少蛋白尿等。不過，SGLT-2i減少心力衰竭發(fā)作的作用并不取決于其對心血管危險因素的改善，目前認為SGLT-2i主要通過早期血流動力學改變而緩解心力衰竭癥狀。一方面，SGLT-2i通過滲透性利鈉利尿消除水鈉潴留，使循環(huán)容量下降，心臟前負荷減低。另一方面，SGLT-2i能降低血壓并改善動脈硬化，使大動脈彈性增加，細小動脈阻力下降，心臟后負荷亦隨之減輕[25]。

因為SGLT-2特異性分布于腎臟，在心肌細胞中僅有微量表達，故SGLT-2i對心臟結構及功能的直接作用尚不明確。有研究推測SGLT-2i可能通過調節(jié)氧化應激、離子濃度以及能量代謝水平而改變衰竭心肌的生物學性質，延緩甚至逆轉心肌重構，從而預防或緩解心力衰竭癥狀，并最終改善遠期預后。Lin等[26]研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以減輕糖尿病db/db小鼠心肌組織的氧化應激水平，心肌纖維化亦顯著改善。Baartscheer等[27]證實恩格列凈能夠抑制大鼠心肌細胞膜Na+-K+交換，使心肌細胞胞漿內(nèi)Na+、Ca2+濃度降低，而線粒體內(nèi)Ca2+濃度升高，這種變化正有助于減少心源性死亡及心力衰竭發(fā)作的風險[28]。此外，心肌代謝在高糖狀態(tài)下主要靠脂肪及葡萄糖氧化供能，而SGLT-2i能夠促進酮體如β-羥丁酸的合成，生成的酮體作為高效產(chǎn)能原料可被心肌自由攝取并利用，由此形成的心肌能量代謝轉化積少成多，有利于心肌收縮效能的提升以及心功能的持續(xù)改善[29]。Joubert等[30]最新研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈治療能夠使單純Seipin基因敲除的糖尿病小鼠心肌的O-GlcNAc糖基化蛋白表達減少，且心肌代謝顯像(18F-PET)顯示治療組小鼠的心肌對葡萄糖攝取降低，超聲心動圖及心臟磁共振成像均顯示治療組小鼠的心肌肥厚及左室功能障礙明顯好轉，從而證明達格列凈能成功改善高糖負荷所介導的糖尿病心肌損害。

表1 SGLT-2i臨床研究匯總

5 SGLT-2i治療心力衰竭的現(xiàn)狀與爭議

盡管研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i具有改善糖尿病心肌病變的作用，但SGLT-2i遠未用于T2DM合并心力衰竭患者的治療，至于SGLT-2i能否為糖代謝正常的心力衰竭患者帶來獲益尚無定論，需要更多循證醫(yī)學證據(jù)的支持。后續(xù)開展的SGLT-2i研究將分別以左室內(nèi)徑及功能改變、氨基末端B型腦鈉肽前體變化、心源性死亡或因心力衰竭發(fā)作再住院為終點，論證SGLT-2i對心力衰竭患者的治療價值及潛在機制(見表1)，其結果令人期待。由于缺乏遠期的安全性及臨床療效觀察，SGLT-2i用于心力衰竭患者仍存在不少爭議，具體為：(1)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展可分為前心力衰竭(A)、前臨床心力衰竭(B)、臨床心力衰竭(C)和難治性心力衰竭(D)4個階段[1]，現(xiàn)有研究表明SGLT-2i能夠改善危險因素、延緩心室重塑，并緩解心力衰竭癥狀，故適用于A至C階段的治療策略，但終末期心力衰竭患者往往合并重度收縮功能障礙，且預后極差，應用SGLT-2i能否降低此類患者終點事件的發(fā)生亦有待高質量的臨床研究確證。(2)目前心力衰竭的藥物治療多針對慢性心力衰竭及射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)，尚無證據(jù)表明及早應用SGLT-2i能快速減輕容量負荷，從而有效改善急性失代償心力衰竭患者的血流動力學紊亂及循環(huán)淤血表現(xiàn)。射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)主要針對原發(fā)病治療，對HFrEF有效的藥物并不能改善HFpEF的預后[1]，且SGLT-2i對左室舒張功能的作用尚不明確，故暫不推薦使用。(3)“金三角”治療因協(xié)同效應可使慢性心力衰竭患者的病死率進一步下降，但SGLT-2i與神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)用價值并不清楚。另有研究表明在利尿劑基礎上加用SGLT-2i可在短期內(nèi)有效緩解水鈉潴留，用藥時需檢測患者的血容量、血壓及電解質情況，并以此來調整藥物劑量[25]。

6 小結與展望

SGLT-2i是一類全新的口服降糖藥物，不僅從多方面治療糖代謝紊亂，更有確切的心血管病保護作用，在人們對降糖治療與心血管病獲益的探索歷程中有著里程碑式的意義?，F(xiàn)有證據(jù)表明恩格列凈和坎格列凈對T2DM患者主要心血管病終點獲益顯著，且SGLT-2i減少心力衰竭發(fā)作的作用在所有降糖藥物中獨占鰲頭，但具體機制尚不明確。后續(xù)開展的研究旨在發(fā)現(xiàn)SGLT-2i預防或改善心力衰竭的臨床證據(jù)及理論依據(jù)，新的研究成果或將推動國內(nèi)外指南的修訂，并對未來糖尿病或心力衰竭的治療格局產(chǎn)生深遠影響。