探疏2020年版《中國藥典》藥材飲片及成方制劑項下影響質(zhì)量的存疑之處

杜 萍， 盧金福， 黃英姿， 邵家德， 陸兔林

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京 210023；3.常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇 常熟 215500；4.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥炮制學(xué)教研室，江蘇 南京 210023)

《中國藥典》是藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理等均應(yīng)遵循的法定依據(jù)，課題組前期發(fā)現(xiàn)，在最新的2020年版中，對一些藥材及其炮制品、制劑的質(zhì)量檢測和分析技術(shù)方面有明顯的改進與提高，如增加了符合中藥特點的專屬性鑒別和中藥飲片品種及其含量測定方法，在新技術(shù)應(yīng)用方面采用了液質(zhì)聯(lián)用、DNA分子鑒定等、薄層-生物自顯影技術(shù)等手段。但與此同時，也發(fā)現(xiàn)在某些藥材飲片、成方制劑、功能主治、用法用量、指標成分、含量測定等項下有影響質(zhì)量的存疑之處，對此本研究略陳管見。

1 鹿角霜的制法及用法欠妥

2020年版《中國藥典》所載鹿角霜為鹿角“去膠質(zhì)的角塊”[1]，但清代名醫(yī)張璐指出：“鹿角霜……今人每以煎過膠者代充，其膠既去，服之何益[2]！”。鹿角制霜的本意是鹿角入煎，短時間內(nèi)膠汁不易熬出，預(yù)先長時間煎煮，可使角質(zhì)酥松，熬出膠汁后再濃縮回吸至盡，曬干，存貯備用[3]，這樣無論是入煎湯劑或制丸，膠汁均可快速釋放溶出，鹿角霜不該是鹿角熬去膠質(zhì)的殘渣[4]。

另外，鹿角需長時間的煎煮才能熬取膠質(zhì)等有機物質(zhì)，入湯劑理應(yīng)“先煎”，但2020年版《中國藥典》未予標注；鹿角霜既然為鹿角“去膠質(zhì)的角塊”，水溶性成分應(yīng)所剩無幾，但2020年版《中國藥典》其用法項下卻要求“先煎”，兩者有錯位之嫌。

2 腫節(jié)風(fēng)與其相關(guān)制劑功用相異

2020年版《中國藥典》[1]中，血康口服液、腫節(jié)風(fēng)片均是腫節(jié)風(fēng)用水提工藝制得，以飲片中指標成分含量(異嗪皮啶、迷迭香酸均不得低于0.02%)推算，血康口服液每天服用量為30～80 mL(125 g浸膏制成1 000 mL口服液，每次10～20 mL，每天3次)，相當于藥材13.5～36 g；腫節(jié)風(fēng)片日服9片(250 g浸膏制成1 000片，每次3片，每天3次)，相當于藥材22.5 g，雖然均與飲片日用量9～30 g相近，但功用描述不一，飲片為“清熱涼血，活血消斑，祛風(fēng)通絡(luò)。用于血熱發(fā)斑發(fā)疹，風(fēng)濕痹痛，跌打損傷”，其片劑為“清熱解毒，消腫散結(jié)。用于肺炎、闌尾炎、蜂窩組織炎屬熱毒壅盛證候者，并可用于癌癥輔助治療”，血康口服液為“活血化瘀，消腫散結(jié)，涼血止血。用于血熱妄行，皮膚紫斑；原發(fā)性及繼發(fā)性血小板減少性紫癜”。因此，血康口服液、腫節(jié)風(fēng)片、腫節(jié)風(fēng)飲片功效應(yīng)盡可能一致為宜。

另外，1 g腫節(jié)風(fēng)浸膏相當于10 g藥材，以異嗪皮啶為指標，分別從飲片、浸膏途徑推算制劑中飲片日用量，發(fā)現(xiàn)片劑2種途徑所得結(jié)果相同，而血康口服液差異顯著，最大接近3倍，具體見表1。

3 某些成方制劑指標成分定量異常

3.1 不同途徑推算腫節(jié)風(fēng)片劑指標成分的含量差異大 在2020年版《中國藥典》中，腫節(jié)風(fēng)浸膏的標準為異嗪皮啶、迷迭香酸含量分別不得低于0.19%、0.14%，由此推算每片薄膜衣片(片芯0.75 g，即浸膏量)中兩者分別不低于1.43、1.05 mg，糖衣片(片芯0.25 g)中兩者分別不低于0.48、0.35 mg。如果按腫節(jié)風(fēng)飲片的標準進行推算，則每片薄膜衣片(片芯0.75 g，相當于7.5 g飲片)中異嗪皮啶、迷迭香酸均不低于1.50 mg，糖衣片(片芯0.25 g，相當于2.5 g飲片)中兩者均不低于0.50 mg，具體見表2。由此可知，2種片劑中異嗪皮啶現(xiàn)行標準與推算結(jié)果基本吻合，但迷迭香酸現(xiàn)行標準比其高出2～3倍；從浸膏直接推算或?qū)⒔噢D(zhuǎn)換成飲片再推算時差異也較大。

表2 每片不同規(guī)格腫節(jié)風(fēng)片中指標成分含量

3.2 四妙丸、三妙丸、二妙丸三者制法相同，但制成品小檗堿的含量與黃柏的處方占比不成比例 在2020年版《中國藥典》中[1]，四妙丸由蒼術(shù)125 g、黃柏250 g、牛膝125 g、薏苡仁250 g組成，三妙丸由蒼術(shù)600 g、黃柏400 g、牛膝200 g組成，二妙丸由黃柏、蒼術(shù)各500 g組成，三者均是粉碎、過篩后直接制成水泛丸，根據(jù)黃柏中小檗堿含量(≥3%)推算，結(jié)果見表3。由此可知，四妙丸、三妙丸中黃柏占比相同，但后者定量只有前者的1/4；二妙丸中黃柏占比是四妙丸的1.5倍，但小檗堿含量反而只有后者的0.375倍；三妙丸、二妙丸中小檗堿含量的藥典標準均比推算量低至5倍，明顯偏低。

表3 每1 g四妙丸、三妙丸、二妙丸中小檗堿含量

3.3 白帶丸含量測定項下每1 g含黃柏以鹽酸小檗堿計，不得低于1.5 mg，定標過低 在2020年版《中國藥典》中[1]，白帶丸由黃柏150 g、椿皮300 g、白芍100 g、當歸100 g、醋香附50 g組成，除椿皮用水煎制成濃縮液外，其余4味藥材粉碎、過篩，用椿皮濃縮液制丸。由于黃柏是直接打粉入藥，理論上沒有損耗，故按照黃柏中小檗堿含量推算，每1 g成品制劑應(yīng)不低于6.43 mg(全方飲片總量為700 g，含椿皮)；如果去掉煎水的椿皮，以全方400 g總重推算，則每1 g成品制劑應(yīng)不低于11.25 mg，但2020年版《中國藥典》標準比上述結(jié)果分別低至4.29、7.50倍。

3.4 功勞去火片每片含功勞木、黃柏以鹽酸小檗堿計，糖衣片不低于1.5 mg，薄膜衣片不低于2.5 mg，定標過低 在2020年版《中國藥典》中[1]，功勞去火片由功勞木、黃柏、黃芩、梔子組成，制法為取100 g黃柏(總重302 g)直接粉碎成細粉，與其余藥材煎煮所得稠膏混合制粒、壓片(1 000片糖衣片、600片薄膜衣片)，根據(jù)黃柏標準推算，每片糖衣片含鹽酸小檗堿不低于3 mg，薄膜衣片不低于5 mg(這還不包括功勞木和剩余黃柏中小檗堿)，故藥典標準比其低至2倍多。

3.5 葛根芩連丸葛根芩連片處方相同，但質(zhì)控成分不一 在2020年版《中國藥典》中[1]，葛根芩連丸(片)由葛根1 000 g、黃芩375 g、黃連375 g、炙甘草250 g組成，分別制成300 g丸劑、1 000片片劑，前者質(zhì)控成分為葛根素、鹽酸小檗堿，而后者為葛根素、鹽酸小檗堿、黃芩苷[5]，雖然兩者制劑過程有所不同，但對黃芩處理工藝完全一致，然后丸劑缺少黃芩苷含量測定。另外，片劑質(zhì)控成分通常以“每片以某成分計不低于多少”的形式出現(xiàn)，制劑計量單位是“每片”，但在本例中卻以每“1 g”的形式出現(xiàn)，是否合適有待商榷。

葛根芩連丸、葛根芩蓮片處方相同，在在2020年版《中國藥典》中[1]含量測定項下規(guī)定，丸劑每1 g含葛根(3.33 g)以葛根素計，不得低于4.5 mg；片劑每片含葛根(1.00 g)以葛根素計，不得低于9.6 mg，經(jīng)推算，丸劑成品中每1 g葛根只貢獻了1.35 mg葛根素，其含量低限只有片劑的14.06%，相差達7.1倍，同時飲片中葛根素含量要求不得低于2.4%。因此，如果除去片劑中225 g葛根(打粉入藥)所含葛根素(每片5.40 mg)外，剩余775 g若按飲片推算，每片含葛根(1 g)以葛根素計也應(yīng)不低于4.20 mg，這也遠高于上述推算結(jié)果，即含量定標過低。

4 2種含硫酸亞鐵制劑工藝或組方不夠合理

4.1 新血寶膠囊 在2020年版《中國藥典》中[1]，新血寶膠囊由雞血藤(373 g)、黃芪(227 g)、大棗(63 g)、當歸(45 g)、白術(shù)(73 g)、陳皮(20 g)、硫酸亞鐵(57 g)組成，其中雞血藤占比為43.5%，并且提示本品忌與茶、咖啡、含鞣酸類藥物合用，這是因為硫酸亞鐵與鞣質(zhì)反應(yīng)生成鞣酸鐵，會影響吸收。雞血藤含有大量鞣質(zhì)，林惠貞等[6-7]報道該藥材中縮合鞣質(zhì)含量為3.99%～8.63%，而其60%乙醇提取物中高達51.09%。但在新血寶膠囊制備工藝中，雞血藤加水煎煮制成浸膏粉時并無除鞣工藝，故成品中大量鞣質(zhì)勢必會明顯影響硫酸亞鐵吸收。

4.2 升血顆粒 升血顆粒由皂礬(4.97 g)、黃芪(298.1 g)、山楂(298.1 g)、新阿膠(99.4 g)、大棗(99.4 g)組成，其中山楂占比為37.3%，2020年版《中國藥典》提示本品禁用茶水沖服。皂礬主含有硫酸亞鐵(FeSO4·7H2O)，山楂也含富含鞣質(zhì)，楊海玲等[7-8]報道，生山楂中鞣質(zhì)含量為1.303%。但在升血顆粒制備工藝中，山楂以水煎煮而未見除鞣工藝，也是不合理的。

5 結(jié)語

查閱歷版《中國藥典》(從1963年版開始)，發(fā)現(xiàn)鹿角霜均記載為鹿角去膠質(zhì)的角塊。但從本草考證和現(xiàn)代技術(shù)來看，現(xiàn)有鹿角霜的制法似有可疑之處。

異嗪皮啶、迷迭香酸均為腫節(jié)風(fēng)片主要活性成分[9-10]，理論上該制劑中兩者含量與其浸膏中應(yīng)大致相近，而且以其中任一種成分換算也應(yīng)大致相近。然而，相關(guān)制劑中迷迭香酸含量差異很大，可能與不同時期審批背景有關(guān)。

三妙丸、二妙丸、白帶丸等含黃柏類制劑中小檗堿定標量比其應(yīng)有量低2～7倍左右，并且歷史上關(guān)黃柏曾經(jīng)也以黃柏入藥，其小檗堿含量標準是黃柏的1/5[1]，可能是現(xiàn)行標準仍以關(guān)黃柏含量為準進行計算。然而，黃柏、關(guān)黃柏從2005年版《中國藥典》開始分別列出，但在2020年版依然沒有調(diào)整，可能是參與標準制訂的有關(guān)部門把關(guān)不嚴，或者是制劑工藝不合理，有效成分提取轉(zhuǎn)移率低下，浪費太多，或者是廠家商業(yè)因素的干擾，因為標準提高會抬升其生產(chǎn)成本，直接影響其經(jīng)濟效益。同樣，粉葛中葛根素含量遠低于葛根，而從2005年版《中國藥典》開始將兩者分別列出，并且一些含葛根制劑[如葛根芩連片(丸)等]的質(zhì)控標準也存在上述類似現(xiàn)象。

中藥含有鞣質(zhì)是比較常見的現(xiàn)象，特別是五倍子、雞血藤、山楂等含量較高，并且有些種類具有良好的藥理活性[11]。但當鞣質(zhì)活性與處方功效無關(guān)，并且影響其他藥物發(fā)揮作用時，在制劑制備過程中應(yīng)添加除鞣工藝。

另外，一些不合理之處在《中國藥典》版本的多次更新下仍重復(fù)出現(xiàn)，雖然有一定的歷史原因，但希望在后續(xù)修訂時能斟酌修正。