腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤臨床療效及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

周冰霞，華 樺，劉 梅

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)（上海 201203）；2.四川省中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（四川 成都 610041）

腫節(jié)風(fēng)為金粟蘭科植物草珊瑚Sarcandra glabra（Thunb.）Nakai 的干燥全草，別名草珊瑚、九節(jié)茶、九節(jié)風(fēng)等，具有清熱涼血、活血消斑、祛風(fēng)通絡(luò)等功效［1］。腫節(jié)風(fēng)為中醫(yī)常用的清熱藥，是我國(guó)重點(diǎn)發(fā)掘的中草藥之一。腫節(jié)風(fēng)具有巨大的挖掘潛力，已廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、保健品、化妝品等領(lǐng)域［2］。由腫節(jié)風(fēng)制備的提取物主要被用作抗腫瘤藥物［3］。目前我國(guó)有30 多家制藥廠生產(chǎn)10 多種用腫節(jié)風(fēng)制備的藥物，市售產(chǎn)品主要有腫節(jié)風(fēng)注射液、腫節(jié)風(fēng)片、清熱消炎寧膠囊、血康膠囊、新癀片和復(fù)方草珊瑚含片等，腫節(jié)風(fēng)是其重要原料。長(zhǎng)期的臨床與實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，腫節(jié)風(fēng)及其有效成分具有抗腫瘤作用，能有效減輕腫瘤負(fù)荷，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展［4］。本文就近年來(lái)有關(guān)腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤方面的臨床療效及其相關(guān)作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述，以期為中藥腫節(jié)風(fēng)的進(jìn)一步研究開(kāi)拓思路。

1 腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤的化學(xué)成分

腫節(jié)風(fēng)的主要化學(xué)成分有萜類(lèi)、香豆素、黃酮類(lèi)、酚酸類(lèi)、揮發(fā)油、木脂素類(lèi)、蒽醌類(lèi)、多糖和蛋白多糖等［5］，其中萜類(lèi)化合物、香豆素和酚酸類(lèi)等顯示出良好的抗腫瘤活性［6］。作為腫節(jié)風(fēng)有效含量測(cè)定指標(biāo)的異嗪皮啶、迷迭香酸、富馬酸、琥珀酸和黃酮總苷等具有一定的抗腫瘤活性［7-9］。研究［10］發(fā)現(xiàn)，從腫節(jié)風(fēng)中分離出的3，4-二羥基咖啡酸苯乙酯單體具有廣譜體外抗腫瘤活性，對(duì)胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，這可能是腫節(jié)風(fēng)中主要的抗腫瘤成分。既往大多數(shù)研究都集中在腫節(jié)風(fēng)植株所含的類(lèi)黃酮、香豆素、萜類(lèi)化合物和酚類(lèi)成分的活性上，很少關(guān)注其中多糖的生物活性。近年來(lái)有研究［11］發(fā)現(xiàn)蛋白多糖是腫節(jié)風(fēng)中非常重要的活性成分，可抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2 腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤的臨床療效

目前，臨床上常采用手術(shù)及放射治療（簡(jiǎn)稱(chēng)“放療”）、化學(xué)療法（簡(jiǎn)稱(chēng)“化療”）等方式治療惡性腫瘤，但由于放療、化療藥物具有特異性不良反應(yīng)，容易產(chǎn)生毒副作用，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和抗腫瘤治療效果［12］。腫節(jié)風(fēng)作為傳統(tǒng)中藥，在控制疾病發(fā)展、提高患者生存質(zhì)量等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，可有效改善患者的臨床癥狀。由腫節(jié)風(fēng)提取物制成的腫節(jié)風(fēng)注射劑、腫節(jié)風(fēng)分散片已被廣泛用于治療胃癌、鼻咽癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌以及肝癌等［13］。宋朝陽(yáng)［14］研究發(fā)現(xiàn)，腫節(jié)風(fēng)注射液聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的療效明顯高于單純應(yīng)用阿帕替尼，聯(lián)合治療組患者的生存質(zhì)量改善率高于單純阿帕替尼治療組（91.30%vs69.57%）；相較于阿帕替尼，腫節(jié)風(fēng)注射液聯(lián)合阿帕替尼可顯著降低患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、重組人S100鈣結(jié)合蛋白A4（S100A4）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平，顯著升高白介素-12（IL-12）和γ干擾素（IFN-γ）水平，表明腫節(jié)風(fēng)注射液可提高機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤生長(zhǎng)。

腫節(jié)風(fēng)與化療聯(lián)用，可減少化療藥物用量，降低化療藥物的毒副作用和不良反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮增效、增敏作用。研究［15］發(fā)現(xiàn)，腫節(jié)風(fēng)注射液聯(lián)合DCF化療方案（多西紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶）治療晚期胃癌，相較單純應(yīng)用DCF 方案，聯(lián)合治療組客觀有效率從31.0%提高至62.1%，患者生存質(zhì)量總改善率也從45.3% 提高至75.9%，表明腫節(jié)風(fēng)注射液聯(lián)合化療不但能取得較好的近期療效，還能減輕化療藥物的不良反應(yīng)，改善患者的生存質(zhì)量。董媛等［16］采用腫節(jié)風(fēng)注射液輔助治療晚期食道癌，結(jié)果顯示患者臨床癥狀得到改善、生存質(zhì)量有所提高，且疾病總有效率和控制率分別提升至93.55%和87.10%，同時(shí)能顯著降低血清VEGF、S100A4 水平。劉軍等［17］采用腫節(jié)風(fēng)分散片聯(lián)合化療（長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑）治療非小細(xì)胞肺癌胸腔鏡術(shù)后患者，與單純化療比較，聯(lián)合治療組KPS評(píng)分顯著升高、總有效率提高。

放療是癌癥治療的主要方法，但放療藥物急性毒副作用大，常影響治療進(jìn)程和療效。覃玉桃等［18］將鼻咽癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組采用常規(guī)放療+腫節(jié)風(fēng)+順鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）方案同步化療，對(duì)照組采用常規(guī)放療+單藥順鉑方案同步化療，對(duì)兩組患者的臨床療效及毒副反應(yīng)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組方案治療鼻咽癌療效確切，有效率均為100.0%；且兩組腫瘤原發(fā)灶、頸部淋巴結(jié)近期療效及急性放射性損傷程度無(wú)明顯差異，提示腫節(jié)風(fēng)可在一定程度上降低聯(lián)合化療所疊加產(chǎn)生的骨髓抑制和口腔黏膜炎等毒副反應(yīng)，且不影響療效。同樣有研究［19-20］發(fā)現(xiàn)，腫節(jié)風(fēng)水煎液與順鉑+5-FU及放療相結(jié)合治療晚期鼻咽癌，在完全緩解率、部分緩解率方面與單純放療組并無(wú)差異，但在減緩2～3 級(jí)放射性口干及口腔黏膜炎發(fā)生率方面，療效顯著高于單純放療組，表明腫節(jié)風(fēng)和放療、化療結(jié)合能降低口干及急性口腔黏膜炎等毒副作用的嚴(yán)重程度，且不影響療效。

綜上，腫節(jié)風(fēng)治療各種惡性腫瘤均有一定的療效，主要表現(xiàn)在臨床癥狀的改善、不良反應(yīng)的減輕以及生存期的延長(zhǎng)等，可以起到增效、增敏作用，且臨床用藥較安全。近年來(lái)有關(guān)腫節(jié)風(fēng)制劑聯(lián)合放療、化療的臨床應(yīng)用及療效情況見(jiàn)表1。

表1 腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤的臨床療效

3 腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤的體內(nèi)外研究

腫節(jié)風(fēng)是極具開(kāi)發(fā)潛力的抗腫瘤藥用植物，對(duì)多種類(lèi)型的腫瘤具有抑制作用。越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)腫節(jié)風(fēng)開(kāi)展了深入研究，不論在體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)該藥具有較好的抗腫瘤作用。見(jiàn)表2。

表2 腫節(jié)風(fēng)制劑或有效成分的抗腫瘤作用

腫節(jié)風(fēng)制劑在體外具有促使癌細(xì)胞形態(tài)改變、增殖抑制和加速細(xì)胞凋亡的作用，同時(shí)可減慢腫瘤生長(zhǎng)速度。司珂珂等［21］采用體外細(xì)胞培養(yǎng)法比較了最佳濃度為12 mg/L 的腫節(jié)風(fēng)注射液和5-FU 對(duì)人肝癌細(xì)胞株Bel-7404的抑制作用，結(jié)果顯示腫節(jié)風(fēng)注射液在72 h時(shí)對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率較高，達(dá)到41.90%，雖然沒(méi)有5-FU 抑制體外肝癌細(xì)胞的增殖效果顯著，但仍有一定的抗腫瘤作用。羅艷紅等［22］采用MTT法分別檢測(cè)最佳濃度為10 μg/孔的腫節(jié)風(fēng)注射液和5-FU 在24 h 和48 h時(shí)對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞增殖的抑制作用和促凋亡作用，結(jié)果顯示腫節(jié)風(fēng)注射液在24 h 時(shí)抑制效果最佳，作用6 h后HepG2細(xì)胞凋亡率達(dá)到79.9%，說(shuō)明腫節(jié)風(fēng)注射液較5-FU 促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的效果更加顯著；同時(shí)，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)凋亡相關(guān)基因，結(jié)果顯示抑癌基因PTEN、p53表達(dá)下降，促凋亡基因Bax表達(dá)上升，進(jìn)而下調(diào)Bcl-2/Bax比值，表明腫節(jié)風(fēng)促凋亡的機(jī)制可能與上述基因凋亡有關(guān)。此外，腫節(jié)風(fēng)對(duì)體外人胃癌細(xì)胞MGC-803［26］、人前列腺癌細(xì)胞DU-145［28］、人乳腺癌細(xì)胞［29］、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549 和H1299［33］、人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-8［35］等均有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并存在劑量依賴(lài)性。

腫節(jié)風(fēng)制劑及其活性成分在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，能夠減緩腫瘤進(jìn)展。謝雅［36］研究發(fā)現(xiàn)，高劑量腫節(jié)風(fēng)注射液能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。冀艷花等［37］觀察發(fā)現(xiàn)，高劑量腫節(jié)風(fēng)注射液組對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤EL-4細(xì)胞的抑瘤率為37.1%，顯著高于低劑量組，具有確切的腫瘤抑制作用，并且在體質(zhì)量、血細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面未見(jiàn)明顯毒副作用?？Х人?,4-二羥基苯乙酯是腫節(jié)風(fēng)中重要的有效抗癌活性成分，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究［10］表明其具有強(qiáng)大的體內(nèi)抗腫瘤活性，能夠迅速到達(dá)靶器官，并在血液中水解成咖啡酸和羥基酪醇等抗癌劑。

4 腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤的機(jī)制研究

腫節(jié)風(fēng)主要通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞端粒酶活性、抑制侵襲和遷移等機(jī)制來(lái)發(fā)揮抑制胃癌、肝癌、肺癌和其他惡性腫瘤生長(zhǎng)等作用。

4.1 抑制細(xì)胞增殖 研究［32］發(fā)現(xiàn)，隨著腫節(jié)風(fēng)濃度的升高，人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549、H1299 的增殖抑制率上升；在腫節(jié)風(fēng)誘導(dǎo)上述肺癌細(xì)胞24 h后，G0/G1期細(xì)胞比例升高，S 期細(xì)胞比例下降，說(shuō)明腫節(jié)風(fēng)能促進(jìn)肺癌細(xì)胞發(fā)生G0/G1期阻滯，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡，抑制肺癌細(xì)胞的增殖。

4.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是目前治療腫瘤的主要手段。Shen等［23］從腫節(jié)風(fēng)中提取到二氫查耳酮（Uvangoletin），并發(fā)現(xiàn)其可以抑制體外和體內(nèi)肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2 凋亡，證據(jù)是裂解的Caspase-3、Caspase-8 和Bax 的表達(dá)增加，而B(niǎo)cl-2 的表達(dá)降低。

4.3 抑制細(xì)胞端粒酶活性 端粒酶的表達(dá)可消除因端粒的縮短對(duì)腫瘤發(fā)展的抑制作用，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中扮演著重要角色［40］。朱曉瑩等［24］采用ELISA 法測(cè)定不同劑量的腫節(jié)風(fēng)復(fù)方對(duì)HepG2細(xì)胞端粒酶活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風(fēng)高、中劑量組均能顯著抑制HepG2細(xì)胞端粒酶活性。

4.4 抑制細(xì)胞侵襲和遷移 隨著腫瘤的生長(zhǎng)，可能會(huì)發(fā)生腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，因此想要徹底治療腫瘤，需要從腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的特性入手。Dong等［27］發(fā)現(xiàn)咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯可通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老而不是凋亡來(lái)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，表明其可通過(guò)抑制Twist1 介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移。陳耿標(biāo)等［41］研究結(jié)果顯示，異嗪皮啶可使基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7）表達(dá)明顯下降，細(xì)胞阻滯在G2/M 期，能有效抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，降低癌細(xì)胞侵襲能力，從而提高患者的生存率。

此外，腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤作用的機(jī)制還可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/真核翻譯起始因子4F（ERK/eIF4F）信號(hào)通路以及包括Bcl-2、Bax 和Caspase-3在內(nèi)的凋亡相關(guān)分子有關(guān)。

5 小結(jié)

隨著傳統(tǒng)中藥在控制病情發(fā)展、改善臨床癥狀以及提高患者生存質(zhì)量等方面的優(yōu)勢(shì)愈加突出，從中草藥及植物中提取并用于腫瘤治療的成分也日益增多。腫節(jié)風(fēng)具有良好的抗腫瘤作用，其在我國(guó)分布廣泛，是重點(diǎn)研究的藥用植物。腫節(jié)風(fēng)抗腫瘤作用的活性成分可能是多糖、類(lèi)黃酮、咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯、迷迭香酸、二氫查耳酮等。臨床研究表明，腫節(jié)風(fēng)配合放療、化療可以發(fā)揮減毒增效的作用，可有效改善患者的臨床癥狀。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，腫節(jié)風(fēng)對(duì)消化道腫瘤、呼吸道腫瘤、乳腺癌等具有細(xì)胞毒性和腫瘤抑制作用。

腫節(jié)風(fēng)主要通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞端粒酶活性、抑制侵襲和遷移等機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。綜上所述，腫節(jié)風(fēng)具有顯著的抗腫瘤療效和巨大的挖掘潛力，但對(duì)其抗腫瘤研究還不夠全面，其有效的抗腫瘤成分和相關(guān)作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和繼續(xù)探索。