HEXA 基因變異GM2嬰兒型神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病1例診療分析

吳雙鳳，黃琳，賀兵

神經(jīng)節(jié)苷脂存在于人體的各種細胞，而以腦組織含量最高。神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥臨床分多種亞型，其中以GM1、GM2節(jié)苷脂沉積癥較常見。GM2節(jié)苷脂沉積病為常染色體隱性遺傳，由己糖胺酶缺乏所致。該酶有兩種同工酶，分別是己糖胺酶A(HexA)和己糖胺酶B(HexB)。B型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥(Tay-Sachs病)是HEXA基因的遺傳變異導致β-己糖胺酶A(β-hexosaminidase A,HEXA )同工酶活性缺乏，從而引起GM2在神經(jīng)元積累，以腦和脊髓神經(jīng)細胞進行性破壞為特征，是目前最早被發(fā)現(xiàn)的嚴重溶酶體疾病之一[1]。嬰兒型的Tay-Sachs病初生時均正常，4月左右出現(xiàn)對聲音刺激特別敏感，至4～6月時呈現(xiàn)精神運動發(fā)育方面的衰退征象，至8～9月時，患兒可出現(xiàn)失明，生后第二年常有癲癇發(fā)作和腦電圖異常表現(xiàn)，隨著病情的進展患兒漸呈癡呆狀，常在3～5歲死亡。

1A HEXA:c.1495(exon13)C>T及 HEXA:c.927(exon8)C>G的標準序列；1B 患兒chr15:72637818存在c.1495(exo n13)C>T 的雜合突變，chr15:72641479存在c.927(exon 8)C>G雜合突變；1C 患兒之母chr15:726 37818無突變，chr15:72641479存在c.927(exon8)C>G雜合突變；圖1 患兒及父母HEXA基因c.1445A>T和 c.1052T>C突變位點Sanger測序結果

1 病例資料

1.1 臨床資料 患兒，女，1歲10月，因精神運動發(fā)育倒退1年，反復哭鬧3天，間斷抽搐3小時于2021年4月20日在湖南邵陽學院附屬第二醫(yī)院就診，患兒系為G2P2足月剖宮產(chǎn)出生，出生時無窒息病史，出生時體質量3.2 kg，出生10月內(nèi)患兒身高、體質量基本接近正常兒童，2月會笑，3月抬頭，4～6月應人反應正常，6月會坐，8月會爬，但患兒一直有陣發(fā)性肢體抖動現(xiàn)象，患兒10月時出現(xiàn)運動、精神發(fā)育倒退，漸不能獨坐及抬頭，不能抓握，不能成單字說話及逗笑，目光逐漸呆滯，且喂奶時易嗆咳，喂養(yǎng)困難。1歲時就診當?shù)匦l(wèi)生院，考慮“腦癱”，一直未予重視，康復效果欠佳，入院前3天患兒出現(xiàn)反復哭鬧，喂養(yǎng)困難，大便干結，陣發(fā)性喉中鳴響，自行予以“開塞露”通便，患兒無好轉，入院前3小時患兒出現(xiàn)間歇性抽搐、全身呈角弓反張狀，喉鳴加重，神智不轉清，全身肌肉間歇性痙攣強直?；純喝朐后w查：T38.2 ℃,持續(xù)抽搐狀態(tài)，口唇無發(fā)紺，牙關緊閉，口吐白沫，頭后仰，呼吸急促，可見吸氣性三凹征，雙肺可聞及較多痰鳴音，雙上肢肌張力增高，屈曲狀，被動活動有折刀樣抵抗感，雙下肢肌張力明顯增高，呈剪刀狀，全身呈角弓反張狀，病理征未引出。

1.2 實驗室檢查 (1)血常規(guī)(2021年4月20日)：WBC：23×109/L，N：87%，HB:120 g/L,Plt：543×109/L，經(jīng)抗感染治療5天后恢復正常;(2)腦脊液常規(guī)、生化、壓力均無異常。(3)肝功能、電解質、血糖、血脂、銅藍蛋白、電解質及CRP、降鈣素原均正常;心肌酶譜：CK：687.8 U/L，CK-MB67.97 U/L,LDH:1070 U/L，血清肌鈣蛋白Ⅰ測定(cTnⅠ)：7.61 ng/mL。(4)乳酸：2.3 mmol/L，(5)血液酶學分析示己糖胺酶A活力低，為0.2 nmol/(mg·h) [參考值為2.8～9.5 nmol/(mg·h)]。

1.3 影像學檢查 (1)頭顱MRI正常。(2)24小時腦電圖：基本節(jié)律欠佳：雙側各區(qū)可見稍多慢波，對稱欠佳，以右側為甚，額、顳區(qū)為著，偶可見棘波。(3)心臟彩超：卵圓孔未閉聲像，三尖瓣反流聲像。

1.4 基因檢測分析結果 (1)線粒體DNA高敏感性測序分析：未發(fā)現(xiàn)線粒體DNA致病性較高的變異位點。(2)取患兒EDTA抗凝外周血行加深全外顯子組檢測分析：結果顯示發(fā)現(xiàn)HEXA 基因的2個變異，位于染色體位置chr15:72637818的核酸c.1495(exo n13)C>T 以及位于染色體位置chr15:72641479的核酸c.927(exon 8)C>G ，從而引起p.R499C(p.Arg499Cys)(NM_000520)氨基酸和p.S309R(p.Ser309Arg) (NM_000520) 氨基酸改變，其中c.927(exon 8)C>G來自于母親(見圖1)。根據(jù)ACMG指南(2015年)，c.1495(exo n13)C>T變異可能致病，c.927(exon 8)C>G 變異不確定。很遺憾患兒家屬因家庭原因(其父缺失)，本次檢測缺少家系成員(尤其是其父)攜帶信息，故無法判斷遺傳共分離。

1.5 治療及轉歸 結合臨床表現(xiàn)、酶學檢查及基因分析該患兒確診為Tay-Sachs病,入院后予以抗感染、丙戊酸、左卡尼汀治療，并補充B族維生素，輔酶Q10治療，患兒確診后感染控制出院，出院帶丙戊酸鈉(2.5毫升/次，每天3次)口服，2021年10月25日微信追蹤患兒目前仍有間歇驚厥發(fā)作，四肢呈折刀樣，病情無明顯好轉。

2 討論

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病是溶酶體貯存障礙的一個亞群，由β-己糖胺酶的α和β肽鏈亞基因突變引起，包括Tay-Sachs病和Sandhoff病[1]。這種疾病的特點是GM2神經(jīng)節(jié)苷脂在細胞內(nèi)過度積累，從而引起一系列的臨床癥狀。有研究[2]報道該病引起急性神經(jīng)退變先于激活的小膠質細胞擴張、巨噬細胞和星形膠質細胞活化，同時伴隨炎癥遞質的產(chǎn)生，也有研究[3]提示GM2的積聚會導致管腔內(nèi)Ca2+的耗竭，進而激活三種UPR傳感器之一的PERK信號通路，促凋亡轉錄因子C / EBP同源蛋白( CHOP )的表達增強，神經(jīng)細胞內(nèi)GM2的積累誘導神經(jīng)突起萎縮和凋亡。多數(shù)文獻報道Tay-Sachs病( TSD )是由編碼HexosaminidaseA ( HEXA )酶的HEXA基因突變引起的，而HEXA基因位于15q23.3，包含14 個外顯子，其突變可造成溶酶體β氨基己糖苷酶A酶缺陷[4-5]，從而引起疾病發(fā)生。

根據(jù)發(fā)病時間，Tay-Sachs病通常被分為嬰兒、青少年和成人的形式[1]。嬰兒型Tay-Sachs病最為常見，常于嬰兒期起病，在出生時表現(xiàn)起來很健康，但進行性GM2的積累會導致運動功能和認知能力的喪失、發(fā)育回歸、肌張力障礙、失明、癲癇發(fā)作等[2]癥狀。主要表現(xiàn)為盲、癡呆、冷漠、蒼白、癲癇發(fā)作、肌張力高、全身性低張力、對驚嚇反應過度、精神運動功能衰退、頭部控制差、誤吸等[6-8]。我院收治該病例起病年齡較小，嬰兒期一直有驚跳現(xiàn)象，但家屬未予重視，后10月起發(fā)現(xiàn)精神運動、語言發(fā)育倒退，但被誤診為“腦癱”。患兒家庭不和睦，經(jīng)濟情況落后導致患兒就診時間較晚，就診時神經(jīng)發(fā)育進行性倒退現(xiàn)象引起接診醫(yī)生的注意，從而行全外顯子組測序分析，方確診。該患兒確診時已有持續(xù)性驚厥發(fā)作、吞咽及喂養(yǎng)困難等嚴重表現(xiàn)，以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，這和相關報道的“GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病既有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，也可有全身表現(xiàn)，而GM2神經(jīng)節(jié)苷病主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系癥狀”[9]相一致。但檢驗結果與其他文獻[4，10]報道的Tay-Sachs病有所不同的是，該患兒的乳酸一直增高，可能和患兒一直處于驚厥狀態(tài)有關。

Tay-Sachs病為常染色體隱形遺傳病，患兒基因測序提示HEXA基因的兩個位點均為雜合突變，位于染色體位置chr15:72637818的核酸c.1495(exo n13)C>T 為可能致病基因，其中有一個不確定致病基因chr15:72641479的c.927(exon8)C>G雜合突變可能來自于母親。但其母攜帶不止一個雜合變異，不排除呈復合雜合攜帶(支持AR遺傳病發(fā)病機制)的可能。因本次檢測缺少家系成員(尤其是其父)攜帶信息，故無法判斷遺傳共分離?；純号R床表型與Tay-Sachs病匹配，早期有陣發(fā)性肢體抖動、目光呆滯，初期有斜視，但基層醫(yī)生及家庭成員均未重視該病情，有研究報道眼底檢查黃斑中櫻桃紅點的存在有助于對Tay-Sachs病患兒的早期診斷[8-9]，對有相應神經(jīng)癥狀的患兒，醫(yī)生應考慮遺傳代謝性疾病可能，早期進行眼底篩查及相關底物篩查。

GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂病是一個罕見病，其發(fā)病率常與種族人群相關，其中德系猶太人、法裔加拿大人、愛爾蘭人、賓夕法尼亞荷蘭人、印第安人等均為高危人群[11]，德系猶太人群體已開展了孕前篩查[12]。目前國內(nèi)關于Tay-Sachs病的臨床病例報道并不多見，近5年報道了2例，分別是2021年7月吳滬軍等[13]報道的1歲3月齡的患兒和楊志剛等報道的1歲7月齡患，均是復合雜合突變，其中楊志剛等[4]報道的病例在診斷3月后因呼吸困難家中死亡。本文患兒的 c.1495(exo n13)C>T 和c.927(exon8)C>G突變位點豐富了HEXA的基因突變譜，患兒的結局正在追蹤中。對于該疾病的預防、逆轉都尚處于研究階段，酶置換治療與細胞移植、底物還原、酶增強療法都還沒有明確的臨床數(shù)據(jù)[14]，利用病毒為載體傳遞編碼α和βHexA亞基基因的治療有可能在未來作為干預措施[9，15]。