不同劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效比較

王柳青，李海劍，張紅，張濛，魏斐菲，金玉鏡

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性的免疫系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病時(shí)間長、發(fā)病持續(xù)性、關(guān)節(jié)侵蝕等特征，臨床主要病理特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎癥，依據(jù)活動期分為早期、中期和嚴(yán)重期，早期發(fā)病時(shí)間一般維持在2個(gè)月～1年[1-2]。糖皮質(zhì)激素是體內(nèi)一種比較重要的調(diào)節(jié)激素，對機(jī)體發(fā)育生長、免疫功能及代謝等具有重要作用，在臨床中能夠發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎效果，如今在治療RA中受到關(guān)注，但是該藥物毒副作用較多，用量高低存在一定爭議，因此，合理有效使用該藥意義重大。鑒于此，本研究將188例早期RA患者分為4組，觀察不同劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特的治療效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月—2019年12月本院收治的早期RA患者188例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，即對照組、低、中、高劑量組，每組47例。對照組：男22例，女25例；年齡48～60(54.26±5.59)歲；病程0.80～1.65(1.22±0.41)年。低劑量組：男24例，女23例；年齡47～59(53.26±4.95)歲；病程0.92～1.66(1.27±0.35)年。中劑量組：男21例，女26例；年齡49～61(55.17±6.01)歲；病程0.85～1.78(1.32±0.45)年。高劑量組：男23例，女24例；年齡49～61(54.76±5.68)歲；病程0.85～1.74(1.30±0.43)年。4組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；治療前未接受抗風(fēng)濕類藥物治療；病程<2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形；合并肝腎功能損害嚴(yán)重；系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫疾??；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法 對照組：口服甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31160644，規(guī)格2.5 mg)，每次10 mg，1次/周；口服來氟米特(山東齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173195)，每次10 mg，1次/天。低、中、高劑量組均在對照組基礎(chǔ)上進(jìn)行。高劑量組：125 mg糖皮質(zhì)激素靜滴(醋酸潑尼松龍注射液，浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163134)，連續(xù)3 d，從第4 d開始改為口服10 mg/d。(醋酸潑尼松片，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42162111)。中劑量組：口服7.5～10 mg/d醋酸潑尼松片治療。低劑量組：口服5 mg/d醋酸潑尼松片治療。若癥狀有所緩解可減少劑量使用直至停藥。4組患者治療時(shí)間為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)臨床癥狀緩解：觀察治療前后四組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時(shí)間；(3)類風(fēng)濕因子(RF)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、DAS28評分：采集治療前、后4組患者空腹靜脈血5 mL，用于檢測RF、ESR。DAS28評分：為疾病活性評分，DAS 28>5.1為高度活動，3.2～5.1為中度活動，2.6～3.2為低度活動，<2.6為疾病緩解；(4)免疫功能：取治療前、后4組空腹靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+表達(dá)水平；(5)不良發(fā)生反應(yīng)率：包括腸胃不適、體重增加、白細(xì)胞減少及腹痛。

2 結(jié)果

2.1 4組患者臨床療效比較 治療后，低、中、高劑量組總有效率(87.23%、89.36%、95.74%)高于對照組(70.21%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組患者總有效率呈現(xiàn)上升趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 4組患者臨床療效比較

2.2 4組患者臨床癥狀緩解情況比較 治療前，4組患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，低、中、高劑量組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時(shí)間低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時(shí)間呈現(xiàn)下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組患者臨床癥狀緩解情況比較

2.3 4組患者RF、ESR及DAS28評分比較 治療前，4組患者RF、ESR、DAS28評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，低、中、高劑量組RF、ESR、DAS28評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組患者RF、ESR、DAS28評分呈現(xiàn)下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組患者RF、ESR及DAS28評分比較

2.4 4組患者免疫功能比較 治療前，4組患者CD3+、CD4+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，低、中、高劑量組CD3+、CD4+水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組患者CD3+、CD4+水平呈現(xiàn)上升趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 4組患者CD3+、CD4+水平比較

2.5 4組患者不良反應(yīng)率發(fā)生比較 治療后，4組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 4組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

RA主要臨床表現(xiàn)癥狀有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等，隨著該病反復(fù)發(fā)作，在晚期導(dǎo)致關(guān)節(jié)受累出現(xiàn)畸形或功能喪失，致殘率極高[4]。糖皮質(zhì)激素是一種類固醇激素，通過膽固醇在酶的加工下轉(zhuǎn)化而來，能抑制機(jī)體內(nèi)免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)，目前被廣泛應(yīng)用于臨床，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟在2013年將其列為早期RA治療方案，我國類風(fēng)濕診斷標(biāo)準(zhǔn)也將其列為治療RA藥物，可見糖皮質(zhì)激素對RA治療具有一定參考依據(jù)[5-6]。然而關(guān)于糖皮質(zhì)激素不同劑量使用尚未統(tǒng)一，需要我們進(jìn)一步的探究。研究[7-8]結(jié)果顯示，不同糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療能有效降低早期RA患者炎性反應(yīng)，明顯改善臨床效果，不良反應(yīng)發(fā)生率未增加，且高劑量效果更佳。本研究中使用低、中、高劑量糖皮質(zhì)激素給予治療早期RA患者，觀察臨床療效、臨床癥狀緩解發(fā)現(xiàn)，低、中、高劑量組治療后總有效率均高于對照組，隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組總有效率呈現(xiàn)上升趨勢，而高劑量組總有效率高于低、中劑量組；而且治療后關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時(shí)間均低于對照組，隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時(shí)間呈現(xiàn)下降趨勢；高劑量組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時(shí)間低于低、中劑量組。這說明不同濃度糖皮質(zhì)激素能有效改善早期RA患者臨床療效和臨床癥狀，高劑量組效果更佳。究其原因可能是因?yàn)椴煌瑒┝刻瞧べ|(zhì)激素，可明顯改善患者對骨吸收和代謝情況，從而減少對骨組織的破壞，劑量越高，對骨組織損傷的破壞越小。

RF、ESR是RA診斷的產(chǎn)檢輔助指標(biāo)，RF是一種RA自身抗體，常見有l(wèi)gE、lgA、lgG和lgM類型，且RF能在關(guān)節(jié)滑膜、骨髓等產(chǎn)生[9]，有研究[10]報(bào)道RF診斷RA患者敏感度達(dá)到80%。ESR簡稱為血沉，是紅細(xì)胞在一定情況下的沉降速度，受多重因素影響，正常人體內(nèi)波動范圍較小，在RA患者體內(nèi)ESR加快情況與病情輕重相關(guān)[11]。RA是一種免疫相關(guān)疾病，與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)，CD3+、CD4+細(xì)胞可反應(yīng)人體細(xì)胞的免疫功能情況[12-13]。CD3+是成熟T淋巴細(xì)胞，但其CD3+降低時(shí)，表示細(xì)胞免疫功能降低，機(jī)體容易受到感染[14]；CD4+是誘導(dǎo)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞，對T淋巴細(xì)胞成熟及發(fā)育有影響[15]。在早期RA患者血清內(nèi)CD3+、CD4+表達(dá)水平降低，而且炎性因子分泌相應(yīng)增加，進(jìn)而影響RA發(fā)展[16]。本研究結(jié)果顯示，使用低、中、高劑量糖皮質(zhì)激素給與治療早期RA患者后，低、中、高劑量組治療后RF、ESR、DAS28評分均低于對照組；隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組RF、ESR、DAS28評分呈現(xiàn)下降趨勢；高劑量組RF、ESR、DAS28評分低于低、中劑量組(P<0.05)；治療后CD3+、CD4+表達(dá)水平均高于對照組；隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組CD3+、CD4+表達(dá)水平呈現(xiàn)上升趨勢；高劑量組CD3+、CD4+表達(dá)水平高于低、中劑量組；4組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著變化，隨著糖皮質(zhì)激素劑量增加，3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明不同濃度糖皮質(zhì)激素能提高早期RA患者免疫功能，降低DAS28評分，且高劑量組效果更佳，不良反應(yīng)發(fā)生率也未增加。

總之，不同劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特能有效提高早期RA患者臨床癥狀，降低DAS 28評分，提高免疫功能，且高劑量組效果更佳。