甲狀腺疾病與代謝綜合征關(guān)系的研究

索 艷，王 肅

（天津市第五中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300450）

甲狀腺疾?。╰hyroid disease）是由于甲狀腺功能紊亂引起的內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism）、甲狀腺功能減退（hypothyroidism）、甲狀腺結(jié)節(jié)（thyroid nodule）等，其發(fā)病率高、病理機制復(fù)雜，可受到多種因素的影響[1]。據(jù)相關(guān)研究指出[2]，甲狀腺疾病與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）存在一定關(guān)聯(lián)。代謝綜合征主要是指營養(yǎng)代謝成分于體內(nèi)異常聚集的病理狀態(tài)，涉及中心性肥胖、血脂異常、高血壓及糖尿病等疾病，以上狀態(tài)均可影響體內(nèi)內(nèi)分泌軸對各種激素水平的釋放，進(jìn)而引起甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）及自身免疫狀態(tài)的改變，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺體積異常的出現(xiàn)[3]。同時，已有研究證實[4]，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平的升高是引起代謝綜合征的重要因素之一?；诖?，探討甲狀腺疾病與代謝綜合征的相關(guān)性，可為其病情的診治提供新的臨床方向?，F(xiàn)本文對甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺結(jié)節(jié)等甲狀腺疾病與代謝綜合征的相關(guān)性進(jìn)行了闡述，旨在探討二者之間的關(guān)聯(lián)機制。

1 甲狀腺功能亢進(jìn)與代謝綜合征的關(guān)系

1.1 甲狀腺功能亢進(jìn)與糖尿病 甲狀腺功能亢進(jìn)是由于甲狀腺激素分泌過多導(dǎo)致的代謝亢進(jìn)與交感神經(jīng)興奮現(xiàn)象，多伴有心悸、出汗、進(jìn)食與便次增多、體重減少等表現(xiàn)。研究顯示[5]，甲狀腺激素對糖代謝的調(diào)節(jié)具有一定的雙向作用，一方面可促使小腸黏膜吸收葡萄糖，同時增強胰島素分泌，強化葡萄糖代謝及糖酵解過程，發(fā)揮降糖作用；另一方面可增強胰高血糖素（glucagon）、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）、腎上腺素（adrenaline，epinephrine）及生長激素對血糖的上調(diào)作用，促使血糖升高。其中，降糖作用小于升糖作用，由此可引起血糖水平的整體上調(diào)。正常人體體內(nèi)胰島素（insulin）與胰島素拮抗激素（insulin antagonistic hormone）多處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以此維持血糖正常水平[6]。除性別、年齡、吸煙、BMI 等因素外，甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險明顯高于甲狀腺功能正常者，但其糖代謝機制尚不明確[7]。李欣穎等[8]研究指出，甲狀腺功能亢進(jìn)患者普遍伴有糖代謝異常、胰島功能損傷及胰島素抵抗現(xiàn)象，其胰島β細(xì)胞功能損傷與胰島素抵抗存在密切關(guān)聯(lián)，即胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈顯著負(fù)相關(guān)。除此之外，甲狀腺功能亢進(jìn)患者胰島β 細(xì)胞通常存在質(zhì)與量的缺陷，易導(dǎo)致胰島細(xì)胞雙重功能的失調(diào)，一方面無法分泌更多胰島素用于降低高血糖，另一方面可導(dǎo)致胰島素原水平出現(xiàn)相對增高，大大不利于機體血糖的調(diào)節(jié)[9]。同時，甲狀腺激素還可通過影響下丘腦核的相關(guān)酶類，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而促使肝臟糖異生能力的增加，導(dǎo)致血糖濃度增肌[10]?？梢娂谞钕俟δ芸哼M(jìn)是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素之一。

1.2 甲狀腺功能亢進(jìn)與脂代謝異常 甲狀腺功能亢進(jìn)患者多伴有甲狀腺激素增多現(xiàn)象，可引起脂質(zhì)合成及分解的加速，導(dǎo)致一系列高代謝癥狀的出現(xiàn)。據(jù)沙益鋒等[11]報道指出，甲狀腺功能亢進(jìn)患者存在明顯的血脂代謝紊亂，其總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（Apo-B）等指標(biāo)紊亂程度與甲狀腺激素水平呈顯著相關(guān)。在Selim FO等[12]報道中顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)患者的TC、LDLC 存在下降情況，其中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平與TC、LDL-C、高密度脂蛋白（HDL-C）呈顯著負(fù)相關(guān)，而與TG 呈顯著正相關(guān)；同時，血清TSH 水平與TC、LDL-C、HDL-C顯著相關(guān)，與TG 呈顯著負(fù)相關(guān)。且據(jù)肖林等[13]研究指出，相較于甲功正常者，甲狀腺功能亢進(jìn)治療前后的FT3、FT4均明顯增高，TSH 明顯降低（P＜0.01）；同時，TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A1（Apo-A1）及Apo-B 等指標(biāo)均明顯降低（P＜0.01），由此可證實，甲狀腺激素與脂類的代謝密切相關(guān)，甲狀腺功能亢進(jìn)是導(dǎo)致脂代謝異常的重要原因。

2 甲狀腺功能減退與代謝綜合征的關(guān)系

2.1 甲狀腺功能減退與糖尿病 甲狀腺功能減退是由于甲狀腺激素合成及分泌減少，導(dǎo)致機體代謝降低引起的內(nèi)分泌疾病，患者TSH 明顯升高同時伴游離T4下降，可引起蒼白虛腫、表情淡漠、皮膚干燥增厚等癥狀[14]。研究認(rèn)為[15]，甲狀腺激素可通過胰島素及兒茶酚胺來調(diào)節(jié)人體血糖水平，當(dāng)甲狀腺激素缺乏時，相應(yīng)的肝糖原、肌糖原分解也隨之減少，同時可減弱糖異生及外周組織對糖類的吸收作用，導(dǎo)致空腹基線血糖水平升高。王雪琴等[16]觀察了亞臨床甲狀腺功能減退對糖尿病患者血糖、血脂、尿酸水平的影響，其結(jié)果顯示甲狀腺功能正常糖尿病組的血糖、血脂指標(biāo)及尿酸水平均優(yōu)于甲狀腺功能減退糖尿病組（P＜0.05），由此可見，亞臨床甲狀腺功能減退對糖尿病患者的血糖、血脂、尿酸水平具有明確影響。在王玫等[17]調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者合并甲狀腺功能異常及亞臨床甲狀腺功能減退的患病率顯著高于正常對照組。同時，多項研究證實[18，19]，甲狀腺功能減退（包括臨床甲狀腺功能減退與亞臨床甲狀腺功能減退）與胰島素敏感度存在一定相關(guān)，相較于甲狀腺功能正常者，甲狀腺功能減退患者的HOMA-IR 明顯升高，提示甲狀腺激素水平的下降可引起胰島素抵抗；同時TSH 與HOMA-IR 呈正相關(guān)，而FT3、FT4與HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)。另有研究指出[20]，甲狀腺功能減退與空腹血糖水平的升高呈正相關(guān)，這與其肌細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運的表達(dá)減少有關(guān)，當(dāng)細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運體表達(dá)減少時，可導(dǎo)致細(xì)胞對葡萄糖攝取的減少，引起血糖上升。同時，體內(nèi)TSH 可影響血漿瘦素等脂肪因子的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素分泌減少，引起血糖升高[21]?？芍谞钕俟δ軠p退與糖尿病可相互影響，二者互為危險因素。

2.2 甲狀腺功能減退與脂代謝異常 甲狀腺激素可對血脂的合成、吸收、分解等代謝過程造成較大影響。其中，甲狀腺功能減退往往伴隨著血清TC、HDL-C 及TG 水平的升高，是目前公認(rèn)的繼發(fā)性血脂異常常見病因之一，其發(fā)生機制與甲狀腺激素水平下降有關(guān)[22]。葉文春等[23]對亞臨床甲狀腺功能減退癥患者促甲狀腺素水平與血脂的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示亞臨床甲狀腺功能減退患者存在明顯的血脂代謝紊亂，且TSH≥10 mU/L 是血脂異常的高危因素。孫琴[24]研究顯示，2 型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者較甲功正常糖尿病者更易發(fā)生血脂紊亂，且與其TSH 水平呈正相關(guān)。TSH 本身可參與脂代謝，在甲狀腺功能正常的代謝綜合征患者中，其血漿瘦素/脂聯(lián)素比值與TSH 呈正相關(guān)[25]，但其影響機制有待進(jìn)一步研究。表明甲狀腺功能減退與脂代謝異常存在密切相關(guān)。

2.3 甲狀腺功能減退與高血壓 甲狀腺功能減退可引起高血壓風(fēng)險的增加。研究顯示[26]，代謝綜合征可影響TSH 水平，其收縮壓、舒張壓與TSH 水平呈正相關(guān)，可見TSH 升高是導(dǎo)致血壓水平上升的危險因素。同時，Piantanida E 等[27]研究指出，相較于甲狀腺功能正常者，甲狀腺功能減退患者的高血壓發(fā)生風(fēng)險明顯上升，當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常時，其血壓水平可顯著改善。此外，孫彥琴等[28]就亞臨床甲狀腺功能減退對原發(fā)性高血壓患者血壓變異性的影響進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，甲狀腺功能正常組與亞臨床甲狀腺功能減退組的24 h 舒張壓、白天收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、白天舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差、夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差、白天舒張壓變異系數(shù)、夜間收縮壓變異系數(shù)、夜間舒張壓變異系數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TSH 水平與以上指標(biāo)均呈正相關(guān)（P＜0.05）。由此可見，亞臨床甲狀腺功能減退是影響高血壓患者血壓變異性的重要因素。除此之外，甲狀腺功能減退還可引起高血壓動脈粥樣硬化風(fēng)險的增加。韓菲等[29]對甲狀腺功能減退癥患者動脈粥樣硬化的相關(guān)影響因素進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，TSH、年齡、LDL-C 均為甲狀腺功能減退發(fā)生脈粥樣硬化的獨立危險因素，同時三者也是脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的影響因素。由此可知，甲狀腺功能減退可引起高血壓及脈粥樣硬化風(fēng)險的增加，二者存在顯著相關(guān)。

2.4 甲狀腺功能減退與肥胖 肥胖與甲狀腺功能密切相關(guān)，甲狀腺激素可參與機體代謝、生熱、食物攝入及脂肪氧化等過程的調(diào)節(jié)，當(dāng)甲狀腺激素減少，可導(dǎo)致其代謝率的下降，引起肥胖的產(chǎn)生。同時，甲狀腺功能減退可導(dǎo)致機體水腫，進(jìn)而引起體重增加[30]。邵芝娟等[31]對血清促甲狀腺激素與肥胖的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，正常范圍內(nèi)TSH 值可隨著肥胖程度的增加而上升，且TSH 與BMI 呈正相關(guān)，在二級肥胖者中表現(xiàn)較為顯著。據(jù)Iwen KA 等[32]報道指出，甲狀腺功能減退癥與體重增長相關(guān)，分析認(rèn)為TSH 升高易導(dǎo)致機體脂肪含量聚集，由此引起黏液性水腫的出現(xiàn)，導(dǎo)致體重增加。此外，段曉梅等[33]利用高脂膳食誘導(dǎo)甲狀腺激素改變，以此影響小鼠的肥胖易感及肥胖抵抗表型，使得能量消耗降低，同時可將攝入過多能量以脂肪形式儲存在體內(nèi)，調(diào)整其體重。由此也側(cè)面說明，甲狀腺激素調(diào)節(jié)可作為體重管理的重要途徑?？傊?，甲狀腺功能減退是引起肥胖的重要因素，這與甲狀腺激素減少及TSH 升高存在直接關(guān)聯(lián)。

3 甲狀腺結(jié)節(jié)與代謝綜合征

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病，包括甲狀腺良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)，前者較為常見，后者約占5%～15%，是目前發(fā)病率較高種甲狀腺疾病，其發(fā)生發(fā)展可受多種因素的影響，與代謝綜合征存在密切關(guān)聯(lián)。

3.1 甲狀腺結(jié)節(jié)與糖代謝異常 臨床中，甲狀腺結(jié)節(jié)與糖代謝異常同時存在的現(xiàn)象較為普遍，已有研究證實[34]，糖代謝異常患者的甲狀腺體積大于正常者，且甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率也明顯更高，提示糖代謝異常在甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生中具有一定參與作用。賈曉煒等[35]對糖代謝異常與甲狀腺體積增大和甲狀腺結(jié)節(jié)患病率的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，年齡、BMI、糖尿病前期、2 型糖尿病與甲狀腺體積、甲狀腺結(jié)節(jié)患病率獨立相關(guān)，其中糖尿病前期及2 型糖尿病患者的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生風(fēng)險相對較高，比值分別為3.23 與4.13，說明糖代謝異常是甲狀腺形態(tài)異常及甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵因素。分析認(rèn)為，血清TSH 水平升高是導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)形成的重要因素，而糖尿病患者的血清TSH 水平通常高于糖代謝正常人群，由此可增加糖尿病患者的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生風(fēng)險。同時，糖代謝異常患者大多合并胰島素抵抗與高胰島素血癥，可與血清TSH 發(fā)揮協(xié)同作用，相互合作刺激甲狀腺細(xì)胞的增殖，促使?fàn)钕俳Y(jié)節(jié)的形成。

而甲狀腺結(jié)節(jié)的惡化可能與胰島素樣生長因子-1（IGF-1）存在密切關(guān)聯(lián)。IGF-1 是廣譜性促生長因子，其濃度升高可引起細(xì)胞增殖加劇，而該指標(biāo)與胰島素存在高度同源性，且二者具有相似的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，當(dāng)胰島素水平升高，可抑制IGF-1結(jié)合蛋白的合成，致使IGF-1 利用率降低，導(dǎo)致其在循環(huán)血液中濃度上升[36]。IGF-1 與相應(yīng)受體結(jié)合后，可激活下游磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路與膜受體酪氨酸蛋白激酶（RTKS）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。同時，胰島素、IGF-1 與TSH 可相互協(xié)同，進(jìn)一步促進(jìn)了甲狀腺細(xì)胞的過度增殖與分化，導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)生。

3.2 甲狀腺結(jié)節(jié)與肥胖、脂代謝異常 肥胖是引起甲狀腺結(jié)節(jié)形成的危險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)[37]，當(dāng)BMI 增加時，其甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生風(fēng)險也隨之增加，可見肥胖會增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病概率。分析認(rèn)為，肥胖患者的甲狀腺激素含量普遍較低，而TSH 水平較高，其體內(nèi)脂肪組織過渡堆積，可通過激素介質(zhì)刺激下丘腦-垂體-甲狀腺軸，促使TSH 的過量合成與釋放，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。肥胖或脂代謝異常者體內(nèi)瘦素水平通常高于正常人群，基于瘦素與甲狀腺激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，其瘦素水平的升高可間接導(dǎo)致血清TSH 升高，促使甲狀腺結(jié)節(jié)形成。除此之外，脂肪細(xì)胞還可分泌多種內(nèi)源性激素，刺激甲狀腺組織增生，引起甲狀腺腫大，其中雌激素可激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，促進(jìn)良、惡性甲狀腺細(xì)胞的分裂增殖。常星宇等[38]對脂代謝異常人群甲狀腺結(jié)節(jié)檢出情況及相關(guān)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，脂代謝異常人群的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高，而血脂水平的控制可對該病的預(yù)防起到一定作用?？梢姺逝?、脂代謝異常均是導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)形成的重要因素。

關(guān)于甲狀腺惡性結(jié)節(jié)與脂代謝異常之間研究中，部分報道指出[39]，甘油三酯是甲狀腺癌的獨立危險因素，當(dāng)高脂血癥發(fā)生時，其氧化應(yīng)激反應(yīng)/游離脂肪酸及葡萄糖刺激核因子可會被激活，由此增加一氧化氮等活性氧簇底物的生成，對甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，但血脂成分較多，其與甲狀腺癌的相關(guān)機制尚需今后大量研究證實。

4 總結(jié)

甲狀腺疾病與代謝綜合征是具有一定潛在重疊的內(nèi)分泌疾病，二者發(fā)病率及死亡率均較高。甲狀腺疾病與代謝綜合征之間存在密切關(guān)聯(lián)，其中，甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺結(jié)節(jié)均與糖尿病存在密切相關(guān)，以上疾病均可通過調(diào)節(jié)胰島素及脂質(zhì)水平等途徑影響胰島素抵抗，導(dǎo)致糖代謝紊亂；同時，胰島素抵抗的發(fā)生風(fēng)險可隨著TSH 水平的升高而增加。此外，甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退均是引起脂代謝異常的重要因素，而脂代謝異常與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時，甲狀腺功能減退對于高血壓及肥胖的出現(xiàn)具有重要作用，而肥胖可能是導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生及惡變的危險因素。然而，甲狀腺疾病與代謝綜合征在某些方面的關(guān)聯(lián)機制尚未清晰，需科研工作的進(jìn)一步研究，為以上疾病的防治提供新的思路。