過敏性紫癜病因及發(fā)病機制的研究

石 健，張 騁

（日照市人民醫(yī)院皮膚性病科，山東 日照 276800）

過敏性紫癜（anaphylactoid purpura），即亨諾克-舒恩萊因紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP），是由于病原體感染、某些藥物作用、過敏等原因，體內(nèi)形成IgA 或IgG 類循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積于真皮上層毛細血管而引起血管炎，表現(xiàn)為四肢遠端可觸及性紫癜，同時可伴有關(guān)節(jié)腫痛、腹痛以及血尿、蛋白尿等癥狀。目前關(guān)于HSP 的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，認為HSP 的病因主要與感染、飲食等相關(guān)，且對于其發(fā)病機制的研究主要集中在免疫細胞Th17 與Treg 細胞等。近年來隨著對于HSP 及其并發(fā)癥的不斷深入，在HSP 的病因與發(fā)病機制的研究中涌現(xiàn)出了較多新的發(fā)現(xiàn)。本文主要對HSP 病因及發(fā)病機制的研究成果進行綜述。

1 HSP 病因

既往對于HSP 病因?qū)W的研究多集中在感染，如鏈球菌、幽門螺桿菌、副流感病毒以及食物誘發(fā)等方面，除此之外，最新研究表明HSP 的病因可能還與以下幾個方面密切相關(guān)。

1.1 藥物不良反應(yīng) Sharif K 等[1]研究報道，流感疫苗接種后可能會出現(xiàn)HSP 樣反應(yīng)，其認為這應(yīng)該作為疫苗的一類值得警惕的不良反應(yīng)。此外，Belkaid S等[2]報道了1 例70 歲轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者在接受免疫檢查點抑制劑納武單抗（Nivolumab）和伊匹單抗（Ipilimumab）后出現(xiàn)了皮膚、消化道以及腎臟的HSP 樣反應(yīng)。還有報道指出[3]，有關(guān)節(jié)病型銀屑病患者在接受蘇金單抗（Secukinumab）后同樣出現(xiàn)了HSP 樣改變，出現(xiàn)這一現(xiàn)象可能是因為TNF-α 被抑制后，與Th17 細胞數(shù)目增多密切相關(guān)。Omarini C等[4]報道了1 例位65 歲伴有肝、肺、骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者在接受阿貝西利（Abemaciclib）治療后的數(shù)月出現(xiàn)了關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、下肢明顯紫癜等改變，這一過程可能是阿貝西利觸發(fā)了IgA 介導(dǎo)的針對小血管壁內(nèi)皮細胞的異常免疫反應(yīng)所誘發(fā)的。腫瘤壞死因子拮抗劑阿達木單抗（Adalimumab）誘發(fā)HSP 也有相關(guān)報道。Condamina M 等[5]報道了1 例克羅恩病患者在接受阿達木單抗治療后出現(xiàn)了累及全身多臟器的HSP 樣反應(yīng)。

1.2 昆蟲叮咬反應(yīng) Mazumder S 等[6]報道了1 例女性患者在被火蟻與蚊類叮咬后皮膚出現(xiàn)HSP 樣改變。此外，恙蟲、螨蟲及蜜蜂等其他昆蟲叮咬后也可以出現(xiàn)類似HSP 樣的改變，這可能是與蚊蟲叮咬后的免疫反應(yīng)所引起的免疫復(fù)合物在血管的沉積相關(guān)。

1.3 遺傳因素 有研究通過外顯子測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)[7]，MIF 和MGAT5 可能是HSP 新的易感性位點，但它們在HSP 發(fā)病中具體作用還需要進一步研究。此外，在具有MEFV 外顯子突變的患者中，HSP 樣改變可能會更加嚴重[8]。因此，某些基因位點的突變可能是部分HSP 患者容易發(fā)生HSP 的內(nèi)在原因之一。

1.4 其他 目前有較多關(guān)于腫瘤伴發(fā)HSP 的病例，這一現(xiàn)象可能在成人HSP 病例中更為多見。Philippe E等[9]報道了1 例肺癌與HSP 伴發(fā)的病例，其研究認為HSP 可能是肺癌的一類副腫瘤性的表現(xiàn)。Chen H等[10]報道了1 例食管鱗癌患者在疾病初期表現(xiàn)出HSP 樣的皮損。此外，Omma A 等[11]還曾報道直腸腺癌可能同樣是成人HSP 的原因之一。因此，對于成人HSP 患者進行腫瘤相關(guān)指標的篩查具有一定的臨床價值。

2 過敏性紫癜的發(fā)病機制

2.1 免疫細胞 既往對HSP 發(fā)病過程中免疫細胞的研究主要集中在Th17 細胞及Treg 細胞等。Li B 等[12]研究指出，HSP 在幼年時期發(fā)病可能與Th17 細胞數(shù)目以及IL-17 水平增加、Treg 細胞數(shù)目降低相關(guān)。另有研究指出[13]，與健康對照組相比，HSP 患者血漿中IL-6 濃度及其CD4 陽性T 細胞中磷酸化STAT3水平顯著增高。此外，HSP 患者可表現(xiàn)出Th17/Treg失衡，其中Th17 細胞比例顯著上調(diào)，Treg 細胞比例顯著下調(diào)，而導(dǎo)致Th17/Treg 比率失衡的主要可能是與SOCS1、SOCS3 基因的低甲基化，從而導(dǎo)致其表達降低相關(guān)[13]。

除此之外，其他免疫細胞如NK 細胞以及循環(huán)細胞毒性T 淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes,CTLs）可能以不同方式參與HSP 的發(fā)病。有研究對過敏性紫 癜 腎 炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis,HSPN）的患者與健康對照組進行對比后發(fā)現(xiàn)[14]，HSPN 患者的腎組織中CD8 及CD56 陽性細胞的數(shù)量明顯增加，且腎小球組織及血清中的CX3CL1 水平的表達上調(diào)。此外，CTLs 和自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）在HSPN 患者中明顯活化[14]。Chai W等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HSP 患者中NK 細胞功能存在明顯障礙，例如在細胞因子如IL-15、IL-12 和IL-2 的刺激下，健康對照組的NK 細胞能夠通過增加糖酵解的速率來維持其正常功能，但在HSP 組中NK 細胞的糖酵解速率未發(fā)生明顯的改變，這一過程可能與mTORC1 的抑制相關(guān)，說明NK 細胞的代謝紊亂可能參與了HSP 的發(fā)病過程。

2.2 炎癥因子 有研究顯示[16]，組蛋白乙?；约凹谆贖SP 患者的外周血單個核細胞中的修飾水平明顯增加，且HSP 患者的白介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-13、GATA-3、TIM-1 和CXCL4 的水平同樣明顯增加，這也提示HSP 患者外周血單個核細胞異常的組蛋白修飾或許能夠促進HSP 的某些發(fā)病環(huán)節(jié)。此外，王彬等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在HSP 患者中TFH 細胞及IL-21、IL-6 以及血清IgA1 和半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）的表達水平較健康對照組明顯增加，且這一差異在HSPN 患者中更為明顯。因此，TFH 細胞及其相關(guān)細胞因子可能共同參與了HSP及其腎炎的發(fā)病進展。

晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）作為一種具備促炎活性的物質(zhì)可能同樣參與了HSP 的發(fā)病。有研究將51 例HSP 患者根據(jù)其臨床特點分為四組（皮膚型、腹型、關(guān)節(jié)型、腎型）后與健康對照組相比[18]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AOPP 在腎型組中表達最高，皮膚型中最低，且AOPP 的水平與Gd-IgA1 以及患者病情嚴重程度呈正相關(guān)，故AOPP 可能在HSP 尤其是在HSPN 患者的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。除此之外，其他炎癥因子如內(nèi)皮細胞微粒（endothelial microparticles，EMPs）[19]、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metallo proteinase-9，MMP-9）[20]或許均參與了HSP 的發(fā)病過程，且其與HSPN 的嚴重程度呈正相關(guān)。

2.3 非編碼RNA Li J 等[21]在一項納入了45 例HSP患者與27 名健康對照者的研究中發(fā)現(xiàn)，某些microRNA 可能與炎癥因子如IL-6 的表達以及免疫細胞Th17/Treg 失衡密切相關(guān)，其中miR-29b-1-5p 與IgA 的水平相關(guān)，miR-19b-1-5p、miR-483-5p、miR-1246 與IL-6 的表達相關(guān)，miR-1-3p、miR-1246 則與Th17/Treg 失衡相關(guān)。這提示了microRNA 或許參與了HSP 的發(fā)病，同時提示這些microRNA 未來或許能夠作為一種標記物來對HSP 進行診斷。

此外，Cheng S 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b 能夠促進HSPN 的進展。miR-29b 能夠通過促進細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、IL-1β、IL-6、IL-8 及CyclinA2、CyclinD1 等分子的表達，促進細胞增殖，進而能夠加速血管緊張素-Ⅱ誘導(dǎo)的細胞增殖與炎癥因子的釋放，加速HSPN 中新月體的形成。Yang B 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10 以及miR-21-5p 的表達水平在HSP 患者以及HSPN 組患者中都顯著降低，而HSP 患者IL-10 的表達降低可能是因外周血B 細胞miR-21-5p 表達不足所引發(fā)的。此外，Yu SF 等[24]利用大鼠建立HSP 模型，證實了miR-218-5p 能夠通過影響HMGB1 的3'-非翻譯區(qū)域負調(diào)控其表達，促進人臍靜脈內(nèi)皮細（HUVECs）的凋亡，從而減輕HSP 的進一步發(fā)展，提示HUVECs 在HSP 的發(fā)病中發(fā)揮了相應(yīng)的作用。Pang S 等[25]分析了長鏈非編碼RNA（lncRNAs）與HSPN 的關(guān)系，結(jié)果在表達譜中發(fā)現(xiàn)了820 個差異性表達的lncRNAs，包括34 個上調(diào)的lncRNAs以及786 個下調(diào)的lncRNAs，其中ENST00000378432、ENST00000571370、uc001kfc.1 以及uc010qna.2 等下調(diào)的lncRNAs 可能通過與p53 信號通路和凋亡相關(guān)基因相互作用，從而參與了HSPN 的發(fā)生與發(fā)展。

2.4 微生物菌群 目前已有多項研究證實HSP 患者微生物菌群的改變可能與HSP 的發(fā)病相關(guān)。Wang X等[26]對85 例HSP 患者與70 名健康者的腸道菌群進行研究，結(jié)果顯示與健康對照組相比，HSP 患者的微生物多樣性和豐富度較低，且HSP 患者腸道微生物群組成也與健康對照組也不同，提示HSP 患者普遍存在腸道菌群失調(diào)的改變，如小桿菌屬、羅氏菌屬以及毛螺旋菌屬的相對豐度在HSP 患者的腸道菌群中明顯降低，但狄氏副擬桿菌屬和腸球菌屬的相對豐度則是明顯升高。另外，患者體內(nèi)的IgA 水平則與其腸道菌群中的雙歧桿菌屬成負相關(guān)[27,28]。

除此之外，Chen B 等[29]對HSP 患者的口腔微生物菌群進行分析后發(fā)現(xiàn)，HSP 患者口腔微生物多樣性和豐富度與健康對照組相比同樣具有顯著性差異，例如在HSP 患者中，嗜血桿菌屬與患者的IgE及IgM 水平成負相關(guān)，但是與患者的住院時間則成正相關(guān)；普雷沃菌屬則與患者IgA 成正相關(guān)，且在HSP 患者口腔微生物群中占比相對更為豐富。雖然這些結(jié)果并不能直接顯示腸道及口腔微生物菌群是影響HSP 發(fā)病的直接因素，但仍然能夠提示微生物菌群可能參與或影響了HSP 發(fā)病的某一環(huán)節(jié)。

2.5 其他 Gao R 等[30]對HSPN 患者以及健康對照組的腎組織進行蛋白差異表達分析時發(fā)現(xiàn)，CDC42 和CTNNB1 在HSPN 的組織中高表達，提示這兩種蛋白可能參與了HSPN 的發(fā)生與發(fā)展。Fang X 等[31，32]通過尿液蛋白組學(xué)的方式對比了健康者與HSPN 以及IgA 腎病患者的尿液后發(fā)現(xiàn)，差異性表達的蛋白主要定位于細胞外基質(zhì)及細胞膜；富集分析提示這些差異蛋白主要與代謝、免疫過程、細胞黏附、細胞增生等有關(guān)；通路分析則提示這些蛋白主要與細胞黏附、PI3K-Akt 信號通路、補體級聯(lián)反應(yīng)、血小板活化以及膽固醇代謝相關(guān)。總之，這些差異性表達的蛋白能夠以直接或間接的方式參與HSP 的發(fā)病。

此外，Omma A 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可能在HSP 中發(fā)揮了相應(yīng)作用，其中超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、新蝶呤（Neopterin）以及缺血修飾蛋白（IMA）可作為HSP 疾病活動與進展的潛在標志物。Jiang MY 等[34]通過對HSPN 的小鼠模型進行相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)，p300 可能在HSPN 的發(fā)病機制中起重要作用，其可通過與GRα 結(jié)合下調(diào)抗性基因如AP-1、TGF-β1 的表達，以此減輕腎臟的進一步損傷及對糖皮質(zhì)激素的抵抗，因此p300 可能參與了HSPN 的進展，同時可作為值得研究的治療靶點。

3 總結(jié)

HSP 的病因可能是多個方面共同作用的結(jié)果，既有感染、藥物以及昆蟲叮咬等外界作用因素，同時也可能是與患者的遺傳特應(yīng)性密切相關(guān)。而這一系列的作用因素可以通過多個方面如CTLs、NK 細胞、Th17 細胞、Treg 細胞及其下游的炎癥因子如IL-4、IL-6、IL-13、GATA-3、TIM-1、CXCL4、Gd-IgA1、AOPP、EMPs 等誘發(fā)疾病。此外，關(guān)于HSP 發(fā)病機制的研究多集中在非編碼RNA 以及微生物菌群失衡等研究領(lǐng)域，隨著在這一領(lǐng)域的深入研究，或許能夠更加深入地揭示HSP 的發(fā)病機制，從而為臨床干預(yù)及治療HSP，尤其是難治性或伴嚴重并發(fā)癥的HSP提供新的理論依據(jù)。