NSAIDs相關(guān)的小腸損傷機(jī)制及防治研究

高志芳

（重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 401120）

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板作用，廣泛應(yīng)用于各種急慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、心腦血管疾病等。NSAIDs 存在多種不良反應(yīng)，但消化道不良反應(yīng)最為常見。過去的幾十年，由于聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑（protor pump inhibitors，PPI）及Hp 的根除，NSAIDs 誘發(fā)的消化性潰瘍明顯減少。既往通常認(rèn)為NSAIDs 不會引起小腸黏膜損害，且小腸病變難以診斷，隨著內(nèi)窺鏡檢查發(fā)展，例如膠囊內(nèi)鏡、雙球囊小腸鏡可用于檢測小腸病變，因此NSAIDs相關(guān)小腸損害逐漸被認(rèn)識。研究發(fā)現(xiàn)[1]，NSAIDs 相關(guān)的小腸損傷發(fā)生率高，且缺少有效的治療藥物，使用NSAIDs 可誘發(fā)小腸紅斑，糜爛、潰瘍、出血、狹窄及穿孔等。研究表明[2]，約有60%～70%服用NSAIDs 患者存在小腸炎癥，40%患者出現(xiàn)小腸潰瘍。本文旨在探討NSAIDs 引起小腸損傷的機(jī)制，從而采取有效的防治措施。

1 NSAIDs 相關(guān)腸病的表現(xiàn)及診斷

大部分使用NSAIDs 患者沒有明顯的癥狀，隱匿性出血、消化道出血所致缺鐵性貧血是最常見的表現(xiàn)，少見的表現(xiàn)有腹痛、體重下降、梗阻、穿孔等。NSAIDs 小腸損傷包括黏膜炎癥、紅斑、糜爛、潰瘍、上皮下出血，隔膜狀狹窄是由NSAIDs 引起的特定病變。目前認(rèn)為內(nèi)窺鏡是檢測和診斷NSAIDs 腸病的金標(biāo)準(zhǔn)，膠囊內(nèi)窺鏡（CE）和球囊輔助腸鏡（BAE）廣泛應(yīng)用于小腸檢查。在CE 或BAE 成像中，可以觀察到紅斑、糜爛、潰瘍、出血及隔膜形成。CE 檢查無痛、安全，耐受性較好，但不能取活檢和內(nèi)鏡下治療，存在膠囊滯留的風(fēng)險(xiǎn)。BAE 可經(jīng)口進(jìn)鏡和經(jīng)肛門進(jìn)鏡結(jié)合的方式對小腸全面系統(tǒng)檢查，并且可行內(nèi)鏡下活檢，對局部病變行止血等鏡下治療[3]。CT 和MR 常規(guī)檢查不易發(fā)現(xiàn)小腸病變，但研究發(fā)現(xiàn)CT 或MR 小腸造影可以用于檢測NSAIDs 小腸損害。CT或MR 小腸造影最常見的發(fā)現(xiàn)是隔膜樣狹窄，表現(xiàn)為多個(gè)環(huán)狀狹窄，伴有輕度的腸壁增厚和強(qiáng)化。CT或MR 小腸造影可用于可作為初始的非侵入性篩查工具，以評估疾病程度，對患者的風(fēng)險(xiǎn)最小[4]。

研究表明[5]，黏膜損傷裸露主要發(fā)生在靠口側(cè)的空腸，而潰瘍發(fā)生在靠肛側(cè)的回腸。黏膜損傷裸露可能是由高濃度的NSAIDs 引起的，而NSAIDs 引起的小腸潰瘍是由于黏膜通透性增加、炎癥及其他機(jī)制引起的。Fujimori S 等[6]定義了NSAIDs 相關(guān)小腸損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①NSAIDs 服用史；②腸鏡可見糜爛和（或）潰瘍和（或）隔膜樣狹窄；③停藥后有臨床表現(xiàn)和鏡下表現(xiàn)的改善，隔膜疾病除外；④排除其他疾病（如惡性腫瘤、炎癥性腸病、感染）。因此，為預(yù)防接受NSAIDs 治療患者的小腸黏膜損傷，應(yīng)重點(diǎn)認(rèn)識造成這種損傷的機(jī)制。

2 NSAIDs 導(dǎo)致小腸損傷機(jī)制

PGs 調(diào)節(jié)胃腸道黏液和碳酸氫鹽的合成和分泌以及調(diào)節(jié)胃腸道微循環(huán)，具有維持黏膜穩(wěn)態(tài)及組織完整性的作用，其在黏膜修復(fù)中也有作用。環(huán)氧合酶（COX）介導(dǎo)黏膜內(nèi)PGs 的合成，而NASIDs 通過抑制COX 的活性減少PGs 的合成，PGs 減少會增加腸蠕動，并通過減少黏液產(chǎn)生和增加其清除率來破壞黏液屏障。COX 包括兩個(gè)亞型：COX-1 和COX-2，非選擇性NSAIDs 對小腸的傷害與選擇性COX-2抑制劑無明顯差異，且即使黏膜前列腺素水平正常情況下，長期使用COX-2 抑制劑也會導(dǎo)致小腸潰瘍發(fā)生。這表明前列腺素減少不是NSAIDs 引起小腸損傷的唯一機(jī)制[7]。

目前認(rèn)為，NSAIDs 導(dǎo)致小腸黏膜損傷的第一步是其局部毒性，黏膜表面細(xì)胞膜中的磷脂被NSAIDs直接破壞，隨后細(xì)胞中的線粒體發(fā)生損傷。隨著線粒體損傷導(dǎo)致能量合成下降，導(dǎo)致鈣外流和自由基的產(chǎn)生。NSAIDs 還損害細(xì)胞間連接，特別是緊密連接。ZO-1 是維持上皮細(xì)胞完整性的重要分子，而NSAIDs 增加了超氧化物的產(chǎn)生從而導(dǎo)致緊密連接蛋白ZO-1 的半胱氨酸氧化增加，此外，NSAIDs 還降低小腸上皮細(xì)胞的ZO-1 表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞間緊密連接的破壞、小腸黏膜通透性增加[2]。

NSAIDs 誘導(dǎo)小腸上皮細(xì)胞凋亡動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[2]，NSAIDs 顯著增加了活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，并降低大鼠小腸細(xì)胞系（rat intestinal epithelial cell line，RIE-1）中的熱休克蛋70 的（heat shock protein 70，HPS70）表達(dá)。ASA 通過HSP70 依賴性機(jī)制增加腸上皮細(xì)胞凋亡。ASA 隨時(shí)間并以濃度依賴性方式顯著增加RIE-1 的凋亡。NSAIDs 的肝腸循環(huán)，加重NSAIDs 的局部毒性。膽汁在小腸病變的發(fā)病機(jī)理中起重要作用，據(jù)報(bào)道，NSAIDs 相關(guān)腸病的嚴(yán)重程度與膽汁中的藥物量和腸肝循環(huán)速率相關(guān)。膽管結(jié)扎基本完全消除了NSAIDs 對腸道的損害，膽汁酸和NSAIDs 聯(lián)合使用比二者單獨(dú)使用損害程度更嚴(yán)重[6]。

腸道菌群可以釋放內(nèi)毒素，主要成分是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），內(nèi)毒素上調(diào)iNOS 的表達(dá)，引起NO 產(chǎn)量增加。研究表明，給予NSAIDs 的動物出現(xiàn)革蘭氏陰性菌的不平衡生長，當(dāng)腸道被革蘭氏陰性細(xì)菌定植時(shí)，小腸容易受到傷害，而沒有細(xì)菌或只有單一革蘭氏陽性菌的動物沒有腸道損傷發(fā)生。有些抗生素對革蘭氏陰性菌有效抑制，可有效減少NSAIDs 引起的腸病。這表明腸道微生物的宿主因素與NSAIDs 相關(guān)性小腸損害有關(guān)。革蘭氏陰性菌存在脂多糖成分細(xì)菌，可以激活腸細(xì)胞中的跨膜Toll 樣受體（TLR4），TLR4 促進(jìn)黏膜細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白介素的表達(dá)，從而中性粒細(xì)胞動員聚集發(fā)生炎癥，并產(chǎn)生超氧陰離子自由基，NO 與超氧陰離子相互作用產(chǎn)生氧化亞硝酸鹽，氧化亞硝酸鹽破壞腸道黏膜的完整性[8-10]。

總之，NSAIDs 通過多種因素共同作用導(dǎo)致對小腸黏膜損傷，包括前列腺素依賴途徑及局部毒性作用。

3 NSAIDs 相關(guān)小腸損害的預(yù)防

目前最有效的治療方法是停用NSAIDs，但對于慢性疼痛及心腦血管疾病需抗血栓的患者是不太可能的，因此需要更進(jìn)一步的研究預(yù)防長期服用NSAIDs 患者的小腸黏膜損傷。

3.1 PPI PPI 由于其強(qiáng)大的抑酸作用對NSAIDS 引起的上消化道黏膜損傷具有保護(hù)作用，被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療NSIADS 導(dǎo)致的上消化道黏膜損傷，但PPI 對于NSAIDs 相關(guān)的小腸損傷尚存在爭議。近年來多項(xiàng)研究表明[11-13]，PPI 對NSAIDs 相關(guān)小腸損傷無治療作用，甚至加重NSAIDs 相關(guān)小腸損傷，PPI 抑制胃酸分泌，導(dǎo)致小腸菌群過度生長，通過影響腸道菌群加重NSAIDs 引起的小腸損傷，PPI 是NSAIDs 相關(guān)小腸損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李金瑩等[14]的研究顯示，PPI 藥物應(yīng)用史是NSAIDs 致小腸黏膜損傷的危險(xiǎn)因素，使用PPI 致小腸黏膜損傷的危險(xiǎn)性是未使用PPI 的1.59 倍。而Yamada A 等[15]的研究表明PPI 與NSAIDs 聯(lián)合使用不會增加小腸損傷的風(fēng)險(xiǎn)，無論使用哪種PPI 都不會增加小腸損傷的發(fā)生率?？傊琍PI 對NSAIDs 相關(guān)性腸病作用尚不確定，目前傾向于PPI 加重NSAIDs 相關(guān)小腸損傷，預(yù)防NSAIDs 引起的胃十二指腸損傷的方法來防御PPI 引起的小腸損傷應(yīng)慎重考慮。

3.2 PG 類似物 研究發(fā)現(xiàn)[16，17]，米索前列醇可以促進(jìn)阿司匹林引起的小腸潰瘍出血，能夠有效預(yù)防和治療NSAIDs 相關(guān)性小腸損傷。另外一項(xiàng)研究[17]將84名服用阿司匹林的人群隨機(jī)分為兩組，受試者給予200 mg qid 米索前列醇，對照組給予安慰劑，連續(xù)8周，重復(fù)膠囊內(nèi)鏡檢查，治療組和對照組的完全治愈率分別為33%和10%，與對照組相比，治療組糜爛總數(shù)減少、血紅蛋白上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另有研究證明，魯比前列酮通過激活前列腺素EP4 受體降低吲哚美辛引起的小腸損傷[18]。PG 類似物對于預(yù)防和治療NSAIDs 有較明顯臨床價(jià)值。

3.3 黏膜保護(hù)劑 瑞巴派特一種在許多國家和地區(qū)廣泛使用的胃黏膜保護(hù)藥，據(jù)報(bào)道瑞巴派特有各種保護(hù)功能，如增強(qiáng)小腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接，增加小腸黏液分泌，刺激前列腺素的生物合成，清除羥自由基的產(chǎn)生和抑制中性粒細(xì)胞活化，增加胃腸道上皮細(xì)胞中的Mn-SOD，誘導(dǎo)NSAIDs 相關(guān)小腸損傷的上皮再生，從而預(yù)防NSAIDs 相關(guān)小腸黏膜損害，具有保護(hù)和治愈NSAIDs 小腸損害的作用[19-21]。替普瑞酮可顯著改善小腸黏膜通透性，從而抑制NSAIDs 相關(guān)小腸黏膜的損傷[22]。聚普瑞鋅是鋅與L-肌肽組成的螯合物，具有保護(hù)細(xì)胞間緊密性連接、減少炎癥及抗氧化劑作用[23]。另外，其他黏膜保護(hù)劑馬來酸伊索拉定可增加局部黏膜血流來預(yù)防和改善NSAIDs 小腸黏膜損傷[24]。黏膜保護(hù)劑可改善小腸黏膜通透性及局部微循環(huán)，從而防治NSAIDs 所致的小腸黏膜損傷。

3.4 與磷脂酰膽堿結(jié)合的非甾體抗炎藥（PCNSAIDs） NSAIDs 對小腸上皮細(xì)胞磷脂層的破壞也是NSAIDs 引起小腸損傷的重要機(jī)制，腸道黏膜中最豐富磷脂是磷脂酰膽堿（PC），在保持腸道屏障中起關(guān)鍵作用，當(dāng)NSAIDs 破壞磷脂層時(shí)，管腔侵襲因素可以進(jìn)入上皮。另一方面，PC 是膽汁中的主要磷脂，能夠預(yù)防膽汁所致下消化道損傷，NSAIDs 與膽汁鹽結(jié)合可通過形成有毒的混合膠束增加胃腸道損傷。NSAIDs 可能與PC 結(jié)合，從而增加了未結(jié)合的有毒膽汁酸的量。動物模型中及健康志愿者的試驗(yàn)表明[8]，口服或經(jīng)腸胃外途徑使用PC-NSAIDs 可減少NSAIDs 誘導(dǎo)的胃腸道損傷，并不影響NSAIDs 的止痛及抗炎活性。

3.5 硫化氫給藥劑 硫化氫有助于維持黏膜完整性，在促進(jìn)炎癥消退和恢復(fù)組織正常功能中起著重要作用，腸道硫化氫受抑制NSAIDs 誘導(dǎo)的腸黏膜損傷的易患性增加，而聯(lián)合應(yīng)用硫化氫供體可以減少黏膜損傷并加快黏膜修復(fù)。硫化氫的這些有益作用為開發(fā)新型硫化物釋放藥物提供了基礎(chǔ)。為了抵消傳統(tǒng)NSAIDs 對腸道微循環(huán)的有害影響，可以將傳統(tǒng)的NSAIDs 與H2S 供體分子結(jié)合從而減少腸道損傷，這些化合物會增加胃腸道中的黏液和碳酸氫鹽分泌，并減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附[25，26]。

3.6 辛伐他汀 辛伐他汀是HMG-CoA 還原酶抑制劑，是常用的降脂藥，他汀類藥物的抗炎作用取決于其氧化劑的作用與它的降膽固醇活性無關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可抑制TNF-α 誘導(dǎo)的小腸發(fā)炎，還可降低TNF-α 誘導(dǎo)的ROS 的產(chǎn)生，進(jìn)而減少NSAIDs 引起的腸道損傷和抑制體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)[27]。因此，辛伐他汀有可能作為NSAIDs 引起的小腸損傷的預(yù)防和治療劑。

3.7 益生菌、益生元及抗生素 目前認(rèn)為益生菌可以抑制腸道致病菌的生長，預(yù)防或抑制細(xì)菌結(jié)合和侵襲上皮細(xì)胞，改善小腸上皮屏障功能和調(diào)節(jié)免疫活性。Endo H 等[5]用過干酪乳桿菌來預(yù)防阿司匹林引起的小腸損傷，發(fā)現(xiàn)益生菌治療組比對照組小腸損傷明顯減少，服用益生菌可以預(yù)防NSAIDs 引起的腸道損傷。一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、安慰劑對照試驗(yàn)顯示[28]，加氏乳桿菌（lactobacillus gasseri，LG）能夠增加黏膜PGE2 含量、減少炎癥物質(zhì)的滲透如脂多糖和細(xì)胞毒素進(jìn)入體循環(huán)，并保護(hù)腸上皮屏障功能作用，觀察到LG 治療組NSAIDs 引起的小腸黏膜損傷明顯減少，食用含LG 的酸奶可以預(yù)防NSIADs 治療的患者出現(xiàn)小腸損傷。某些雙歧桿菌菌株會產(chǎn)生一種保護(hù)蛋白，促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞愈合，調(diào)節(jié)局部免疫炎癥反應(yīng)，并與潛在攻擊腸道的細(xì)菌相競爭。Mortensen B等[1]對75 名健康志愿者的單點(diǎn)、雙盲、平行的研究發(fā)現(xiàn)，服用Bif195 雙歧桿菌治療組小腸損傷明顯低于安慰劑組，并且Bif195 的小腸保護(hù)作用基本不干擾乙酰水楊酸對心血管的保護(hù)功能，密切監(jiān)測期間的不良事件表明每日口服Bif195 是安全的而且沒有不良影響。益生元是促進(jìn)益生菌生長的食物成分。目前，對腸道細(xì)菌具有益生元作用的寡糖和車前草植物，已被添加到全世界的健康食品中。益生元可以通過改善腸道菌群對NSAIDs 引起的小腸損傷起預(yù)防作用。益生菌和益生元的聯(lián)合使用被稱為合生元，益生菌與益生元合用改善腸道微生態(tài)，并進(jìn)一步改善NSAIDs 引起的小腸損傷[29]。氨芐西林、利福昔明、甲硝唑等抑制革蘭氏陰性菌抗生素也可以減輕NSIADs 對腸道的損害，但抗菌藥物具副作用不宜長期使用[30，31]。因此，益生菌和益生元是防治NSAIDs引起小腸損傷的可靠方法，抗菌藥物因其副作用不適合長期使用。

3.8 氨基水楊酸 研究表明[32]，傳統(tǒng)上用于治療炎癥性腸?。↖BD）的藥物，例如5-氨基水楊酸制劑和抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物，有益于預(yù)防NSAIDs 相關(guān)的小腸損傷。柳氮磺吡啶可減少引起的腸道失血，美沙拉嗪顆?？蓽p少萘普生引起的小腸黏膜損傷。同時(shí)服用NSAIDs 和抗腫瘤壞死因子藥物的患者腸道損傷減輕。

3.9 蘆薈凝膠 蘆薈有促進(jìn)傷口愈合、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗微生物等有益的生物學(xué)作用。蘆薈凝膠（aloe vera gel，PAG）通過增強(qiáng)腸道黏液層從而減輕NSIADs 誘導(dǎo)的小腸結(jié)構(gòu)損傷及功能屏障障礙，而且還減輕了腸道細(xì)菌移位[33]。粘蛋白是高度糖基化的蛋白，是黏液層的主要成分，MUC2 是粘蛋白層的主要成分。PAG 可增加包括MUC2 在內(nèi)的幾種粘蛋白的mRNA 表達(dá)，PAG 預(yù)處理減弱吲哚美辛誘導(dǎo)的MUC2 耗竭。PAG 可能是預(yù)防NSAIDs 引起的小腸損傷的一種潛在策略。

3.10 中藥 鹽酸小襞堿是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，可以通過修復(fù)腸神經(jīng)系統(tǒng)改善了NSAIDs 引起的腸道損傷[34]。另外，動物模型研究發(fā)現(xiàn)云母可以有效治療NSAIDs 引起的小腸損傷，其機(jī)制可能通過ERK1/2 途徑減少PAR-2 的活化并抑制腸黏膜類胰蛋白酶。PAR-2 在腸道炎癥和損傷中具有廣泛的生物學(xué)作用，PAR-2 受體的作用是促炎性的。ERK1/2 通路與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)有關(guān)，影響腸壁的通透性。當(dāng)NSAIDs 引起腸損傷時(shí)，小腸黏膜中類胰蛋白酶和PAR-2 的表達(dá)顯著增加，而阻斷ERK1/2 可以大大減少NSAIDs 大鼠的腸道損傷[35]。上述研究為中藥治療NSAIDs 引起的小腸損傷提供了基礎(chǔ)。

4 總結(jié)

NSAIDs 引起的小腸損傷仍未被充分認(rèn)識，在評估風(fēng)險(xiǎn)性、診斷及治療方案仍存在挑戰(zhàn)，NSAIDs 相關(guān)小腸損傷缺乏有效的治療手段，目前PPI 對NSAIDs 相關(guān)小腸損傷尚存在一定的爭議，米索前列醇、黏膜保護(hù)劑瑞巴派特等、氨基水楊酸制劑及益生菌、益生元對NSAIDs 相關(guān)小腸損害有效，釋放H2S的NSIADs 及PC-NSAIDs 等新型藥物正在試驗(yàn)開發(fā)，辛伐他汀及蘆薈凝膠有望成為有效的治療手段，中藥有一定療效，但仍缺乏大規(guī)模的多中心研究。鑒于NSAIDs 的廣泛使用，仍需開展關(guān)于NSAIDs 的大規(guī)模前瞻性研究，從而有效預(yù)防NSAIDs 相關(guān)胃腸道損傷。