下丘腦神經(jīng)肽在偏頭痛中的作用及相關(guān)靶向藥物的研究進(jìn)展

王俊麗，郭夢(mèng)霞，牛爭(zhēng)平，2

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、單側(cè)為主的中重度搏動(dòng)性頭痛，可伴有光、聲敏感，惡心，嘔吐，異位性疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)或全身癥狀[1]。世界范圍內(nèi)偏頭痛的年患病率為15%～18%(包括慢性偏頭痛)，我國偏頭痛年患病率為9.3%，且女性明顯高于男性[2]。偏頭痛疾病負(fù)擔(dān)重，是全球第六大失能性疾病[3]，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要有血管學(xué)說、神經(jīng)元學(xué)(皮層擴(kuò)散抑制學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說)、炎性介質(zhì)學(xué)說等，三叉神經(jīng)血管學(xué)說占主導(dǎo)地位[4]。三叉神經(jīng)血管學(xué)說認(rèn)為偏頭痛是由三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活釋放大量血管活性物質(zhì)引起。刺激三叉神經(jīng)及其纖維可引起降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、食欲素、催產(chǎn)素及垂體腺苷酸環(huán)化酶激活蛋白(PACAP)等下丘腦神經(jīng)肽釋放，進(jìn)而引起顱內(nèi)外血管擴(kuò)張、血漿蛋白外滲等誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致偏頭痛[5]。

1 CGRP

CGRP是降鈣素基因原轉(zhuǎn)錄物選擇性剪接產(chǎn)生的一種由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽類物質(zhì)，表達(dá)于35%～50%的三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中，具有強(qiáng)效擴(kuò)張動(dòng)脈血管的作用，可調(diào)節(jié)痛覺感受和維持神經(jīng)源性炎癥，從而進(jìn)一步導(dǎo)致外周和中樞痛敏化[6]。研究發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作時(shí)，CGRP的釋放水平有明顯增高，且與病人頭痛的程度呈正相關(guān)[7]。Amrutkar等[8]發(fā)現(xiàn)，給予舒馬曲普坦治療偏頭痛，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定三叉神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)脊束核及顱內(nèi)硬腦膜內(nèi)的CGRP釋放量分別下降44%、56%、31%。基于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究證據(jù)，靶向針對(duì)于CGRP的藥物主要分為CGRP受體拮抗劑(Gepants)和CGRP單克隆抗體(MAb)兩種類型，其中Gepants主要用于偏頭痛急性發(fā)作，MAb主要用于慢性偏頭痛的預(yù)防。

Gepants阻斷CGRP與CGRP受體結(jié)合終止急性偏頭痛的發(fā)作，第1個(gè)被開發(fā)并在人體中進(jìn)行試驗(yàn)的Gepants是Olcegepant，與曲坦類藥物效果相差不大，幾乎無副作用，但因其生物利用度低未得到進(jìn)一步發(fā)展[9]。第2個(gè)問世的Gepants藥物Telcagepant及其他后續(xù)的第1代Gepants則因潛在的肝毒性而終止研究[10]。隨著研究的深入，第2代Gepants就其療效、安全性及耐受性等方面在偏頭痛治療及預(yù)防方面體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。目前，第2代Gepants包括Ubrogepant、Rimegepant、Atogepant、Vazegepant 4種，其中Rimegepant和Ubrogepant已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。Rimegepant已獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)臨床試驗(yàn)許可，目前正在國內(nèi)臨床試驗(yàn)階段[11]。Gepants的臨床研究主要集中于偏頭痛急性發(fā)作期的治療，至于是否可以取代傳統(tǒng)曲普坦類藥物，還需就其療效、風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)一步進(jìn)行研究。

MAb是為預(yù)防偏頭痛發(fā)作所研制，截至2020年3月，經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防偏頭痛的MAb包括Erenumab、Galcanezumab、Eptinezumab、Fremanezumab，上述藥物均可通過皮下或靜脈注射用于偏頭痛的預(yù)防性治療[12]。長期的預(yù)防性治療能夠降低偏頭痛發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度和殘疾程度，減少偏頭痛急性發(fā)作期藥物的使用。MAb成為目前偏頭痛預(yù)防治療的熱點(diǎn)，其長程有效性、安全性、耐受性也逐步得到證實(shí)，很少有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，對(duì)難治性偏頭痛、叢集性頭痛等也有不同程度的緩解作用。

2 食欲素

食欲素是下丘腦外側(cè)神經(jīng)元分泌的一對(duì)興奮性神經(jīng)肽，分為食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orexin B)，主要參與飲食調(diào)控、應(yīng)激、激素分泌及睡眠-覺醒等生理過程。下丘腦的食欲素能神經(jīng)元投射到許多參與調(diào)節(jié)疼痛的部位，Orexin A和Orexin B神經(jīng)纖維可以投射到脊髓背角，參與傷害感受和鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)的過程，也可調(diào)節(jié)脊髓水平的疼痛感受[13]。嗜睡癥病人偏頭痛發(fā)病率(男45%，女64%)較普通人群(男8%，女30%)明顯增加，間接證明食欲素參與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制[14]。慢性和藥物濫用偏頭痛病人血清及腦脊液中食欲素水平較高，陣發(fā)性偏頭痛病人食欲素水平較低，證明食欲素可能參與偏頭痛的慢性化過程[15]。破壞食欲素系統(tǒng)可導(dǎo)致機(jī)體平衡失調(diào)，進(jìn)而影響偏頭痛易感性、先兆及癥狀。因此，食欲素系統(tǒng)已被確定為偏頭痛治療的潛在靶點(diǎn)。

雙食欲素受體拮抗劑(DORA-12)最早用于治療嗜睡癥，嗜睡癥與偏頭痛相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)食欲素受體拮抗劑可用于治療偏頭痛。Hoffmann等[16]發(fā)現(xiàn)大鼠靜脈注射DORA-12后，刺激三叉神經(jīng)外周傷害性感受器引起的腦膜中動(dòng)脈神經(jīng)源性血管擴(kuò)張減弱，靜脈注射DORA-12可抑制二級(jí)三叉頸復(fù)合體神經(jīng)元活性，并降低皮層擴(kuò)散抑制(CSD)的易感性，該研究提供的第一證據(jù)表明同時(shí)拮抗兩種食欲素受體能夠減弱三叉神經(jīng)傷害性感受活動(dòng)，并誘導(dǎo)皮質(zhì)擴(kuò)張性抑制的誘發(fā)閾值升高。目前，盡管多項(xiàng)臨床前研究證明食欲素受體拮抗劑在偏頭痛預(yù)防及治療方面具有重要意義，但迄今為止尚無臨床試驗(yàn)直接表明其有效性。Chabi等[17]就食欲素受體拮抗劑開展了一項(xiàng)為期3個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，偏頭痛病人被隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組或安慰劑組，實(shí)驗(yàn)組每晚服用食欲素受體拮抗劑filorexant 10 mg，療效通過每月平均偏頭痛天數(shù)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果120例接受filorexant治療的病人和115例接受安慰劑治療的病人每月頭痛天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陰性結(jié)果可能與filorexant劑量及其半衰期(3～5 h)較短相關(guān)。未來還需更多大型臨床試驗(yàn)證明食欲素相關(guān)靶向藥物在偏頭痛中的有效性及安全性。

3 縮宮素

縮宮素是由下丘腦視上核和室旁核分泌的肽類激素，其受體廣泛分布于參與疼痛調(diào)節(jié)的各個(gè)區(qū)域，如頸神經(jīng)背根和三叉神經(jīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，妊娠過程中體內(nèi)縮宮素增多，同時(shí)偏頭痛發(fā)作頻率及程度降低[18]，母乳喂養(yǎng)嬰兒的女性偏頭痛發(fā)作次數(shù)少于非母乳喂養(yǎng)[19]。縮宮素水平增高可降低偏頭痛的發(fā)作頻率及程度，縮宮素可能是治療偏頭痛的潛在靶點(diǎn)。

縮宮素是一種由9個(gè)氨基酸組成的小分子肽類物質(zhì)，口服給藥易在胃腸道快速分解，且在血液中半衰期(3～4 min)較短，較難通過血腦屏障[20]，多因素決定目前唯一用藥途徑是鼻內(nèi)給藥。Tzabazis等[21]給大鼠鼻腔噴入碘125標(biāo)記的縮宮素，30 min后對(duì)大鼠實(shí)施安樂死，并取出各種組織進(jìn)行伽馬計(jì)數(shù)和放射自顯影，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)核尾部(TNC)、嗅球、隔膜核、下丘腦、杏仁核和額葉皮層等偏頭痛相關(guān)腦區(qū)強(qiáng)度最大。為評(píng)估縮宮素在偏頭痛治療方面的作用，Tzabazis等[21]開展了一項(xiàng)雙盲、單劑量、安慰劑對(duì)照研究，共納入60例低頻發(fā)作性偏頭痛病人，其中32例接受鼻內(nèi)縮宮素，28例接受安慰劑治療，結(jié)果顯示，雖然在疼痛減輕方面縮宮素與安慰劑組未見明顯差異，但縮宮素在減輕偏頭痛先兆如畏光、畏聲方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。同組人員開展的另一項(xiàng)試點(diǎn)試驗(yàn)共納入40例慢性偏頭痛病人，分別給予鼻內(nèi)縮宮素及安慰劑，在給藥4 h后縮宮素組疼痛程度較安慰劑組疼痛減輕?？s宮素在急性偏頭痛及慢性偏頭痛治療方面均顯示出一定效果，目前相關(guān)臨床試驗(yàn)開展較少，未來還需開展更多臨床試驗(yàn)來證明其在偏頭痛治療方面的有效性及安全性。

4 PACAPPACAP

PACAP是一種具有保護(hù)、營養(yǎng)神經(jīng)，參與神經(jīng)傳遞、神經(jīng)調(diào)節(jié)及血管舒張等的神經(jīng)多肽，兩種存在形式，即PACAP-27、PACAP-38，哺乳動(dòng)物中主要以PACAP-38的生物活性形式存在[22]。PACAP及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要分布于垂體以及與偏頭痛相關(guān)的區(qū)域，包括三叉神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑等區(qū)域[23]，主要通過激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)源性炎癥、擴(kuò)張顱外血管等途徑參與偏頭痛發(fā)病機(jī)制。Zagami等[24]發(fā)現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作期間，頸外靜脈的PACAP水平明顯升高。Schytz等[25]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人靜脈輸注PACAP-38會(huì)誘發(fā)偏頭痛發(fā)作，對(duì)于正常人群，靜脈用藥后也可引起短暫頭痛。

PACAP-38對(duì)PAC1受體有更高的親和力，PAC1受體可能是未來抗偏頭痛的藥物靶點(diǎn)。AMG 301是一種PAC1受體的選擇性人單克隆抗體抑制劑，在抑制大鼠三叉神經(jīng)病復(fù)合物中誘發(fā)的傷害性活性方面與舒馬普坦一樣有效，支持進(jìn)一步研究AMG 301在偏頭痛治療中的應(yīng)用[26]。目前，尚無臨床研究證明PACAP類藥物在偏頭痛治療及預(yù)防中的確切療效。有研究者為評(píng)估PAC1受體單克隆抗體AMG 301在偏頭痛預(yù)防和治療方面有效性及安全性開展了ⅡA隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究，該研究納入343例偏頭痛病人，以4∶3∶3的比例隨機(jī)分配到安慰劑組、AMG 301 210 mg組、AMG 301 420 mg組，在第9～12周評(píng)估了病人每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)，結(jié)果顯示AMG 301在預(yù)防偏頭痛方面沒有比安慰劑展現(xiàn)出更多優(yōu)勢(shì)，各組不良事件發(fā)生率相似[27]。

5 總結(jié)與展望

下丘腦神經(jīng)肽在偏頭痛病理生理過程中的作用越來越突出。目前關(guān)于CGRP在偏頭痛中的研究相對(duì)成熟，針對(duì)其受體的相關(guān)靶向藥物已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)，部分已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。食欲素、縮宮素、PACAP等逐漸被重視，部分靶向藥物相關(guān)動(dòng)物及臨床試驗(yàn)已開展并取得一定成果。從理論上看，以下丘腦神經(jīng)肽為靶點(diǎn)開展偏頭痛藥物研究是合理的，部分靶向藥物臨床療效已得到證實(shí)，但大部分靶向藥物具體療效及副作用問題尚不明確，未來會(huì)有更多下丘腦神經(jīng)肽類物質(zhì)會(huì)被發(fā)現(xiàn)作為偏頭痛治療靶點(diǎn)，但目前研究仍處于初級(jí)階段，未來需進(jìn)一步探索與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)肽類物質(zhì)，以期達(dá)到精準(zhǔn)診斷、有效治療及合理評(píng)估預(yù)后的目的。