維生素D缺乏與腦卒中后抑郁關(guān)系的中西醫(yī)研究進(jìn)展

張君如，商慶新

腦卒中后抑郁(PSD)是指明確的臨床腦卒中史后誘發(fā)的抑郁，以情緒低落、興趣喪失為主要表現(xiàn)的一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后抑郁的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，腦卒中后抑郁的全球發(fā)病率為 27.5%～62.5%[1-2]。不同年齡發(fā)病率也有所不同，有研究統(tǒng)計(jì)，在腦卒中后抑郁癥發(fā)病中，青年組發(fā)病率為13.33%，中年組發(fā)病率為43.18%，老年組發(fā)病率為55.88%[3]。老年人較青年人更容易出現(xiàn)腦卒中后抑郁癥。大量研究表明，維生素D對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用[4-5]。Wang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平是腦卒中后抑郁的重要決定因素。俱西馳等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，血清25羥維生素D[25(OH)D]水平與腦卒中后抑郁程度呈負(fù)相關(guān)，通過(guò)調(diào)控腦卒中后抑郁病人體內(nèi)的維生素D水平能緩解腦卒中后抑郁的一些臨床癥狀，對(duì)腦卒中后抑郁的預(yù)后有重要的臨床意義。

1 維生素D

1.1 維生素D的合成與代謝 20世紀(jì)30年代初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并命名人體內(nèi)抗軟骨病的活性組分為維生素D[8]。維生素D是一種脂溶性維生素，其中最主要的是維生素D3(膽骨化醇、膽鈣化醇)和維生素D2(骨化醇)，人體內(nèi)的維生素D主要有兩種來(lái)源，一是內(nèi)源性維生素D，前體是人體內(nèi)貯于皮下的膽固醇衍生物7-脫氫膽固醇，其可在日光或紫外線照射下轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝腔?；二是外源性維生素D，人體通過(guò)食物攝入體內(nèi)，主要是從動(dòng)物性食品中攝入如魚肝、蛋黃等。從膳食和皮膚兩條途徑獲得的維生素D3與血漿中的α-球蛋白相結(jié)合然后被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，首先在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中，經(jīng)25-羥化酶的作用，轉(zhuǎn)變成25-羥維生素D3，然后進(jìn)入腎臟，經(jīng)過(guò)腎臟中混合功能氧化酶-1α羥化酶作用，變成活性比25-羥維生素D3高500～1 000倍的1，25-二羥維生素D3。然后在維生素D結(jié)合蛋白的載運(yùn)下，經(jīng)血液到達(dá)靶器官與靶器官中的核受體(VDRn)或膜受體(VDRm)結(jié)合，從而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[9]。

1.2 維生素D的作用 研究發(fā)現(xiàn)，維生素D本身并沒(méi)有生理功能，只有轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚孕问讲拍艹蔀橛猩砘钚缘挠行镔|(zhì)。維生素D的活性形式有：25-羥維生素D3、1，25-二羥維生素D3、24，25-二羥維生素D3等，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。主要作用包括：①調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，這是維生素D的主要作用，能促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收和骨質(zhì)鈣化，從而維持血鈣和血磷的平衡。②促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，不僅能通過(guò)促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收而促進(jìn)骨的鈣化，還能在小腸吸收不增加時(shí)，仍然能夠促進(jìn)骨鹽沉積，可能是維生素D3使Ca2+通過(guò)成骨細(xì)胞膜進(jìn)入骨組織的結(jié)果[10]。但1，25-二羥維生素D3對(duì)骨組織的作用具有兩重性。生物劑量的1，25-二羥維生素D3能提高成骨細(xì)胞活性，增加成骨細(xì)胞數(shù)目，超過(guò)生理劑量則提高破骨細(xì)胞的活性。③調(diào)節(jié)免疫功能，維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，是一種雙向的選擇性免疫調(diào)節(jié)劑。當(dāng)機(jī)體免疫功能處于抑制狀態(tài)時(shí)，1，25-二羥維生素D3可以增強(qiáng)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng)免疫功能；當(dāng)機(jī)體免疫功能異常增加時(shí)，能夠抑制激活的T和B淋巴細(xì)胞增殖，從而維持免疫平衡。

2 維生素缺乏與腦卒中后抑郁

按照國(guó)際維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的七級(jí)分類法，維生素D正常是指維生素D在75～375 nmol/L，維生素D不足是指維生素D在50～<75 nmol/L，維生素D缺乏是指維生素D<50 nmol/L，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前全球近10億人處于維生素D不足或缺乏狀態(tài)，其中維生素D不足現(xiàn)象在我國(guó)人群中也較普遍[11]。多項(xiàng)研究表明，維生素D不足與心血管疾病密切相關(guān)。近來(lái)已經(jīng)有研究證實(shí)，維生素D缺乏是腦卒中后抑郁發(fā)病的一個(gè)重要內(nèi)在原因。Meta分析發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平是抑郁易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)，與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)[12]。王慧等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸、25-羥維生素D水平低的缺血性腦卒中病人更容易患腦卒中后抑郁癥。鄭妮娜等[14]通過(guò)對(duì)腦卒中后抑郁發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏是腦卒中后抑郁發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。以上這些研究都說(shuō)明維生素D缺乏與腦卒中后抑郁有明顯的相關(guān)性，在腦卒中病人中，維生素D缺乏者比正常水平者更容易誘發(fā)腦卒中后抑郁。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中維生素D缺乏與腦卒中后抑郁

3.1 發(fā)病機(jī)制

3.1.1 神經(jīng)遞質(zhì) 維生素D缺乏能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)改變和去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少[15]。腦內(nèi)去甲腎上腺素和多巴胺之間的平衡失調(diào)，即多巴胺和(或)去甲腎上腺素一種或數(shù)種神經(jīng)遞質(zhì)(生物胺)出現(xiàn)了神經(jīng)生化上的失衡或功能缺陷，會(huì)導(dǎo)致傳遞功能受損，從而引起抑郁[16]。蒙杰等[17]實(shí)驗(yàn)表明，腦卒中后抑郁大鼠模型血清去甲腎上腺素和多巴胺含量明顯下降，說(shuō)明去甲腎上腺素、多巴胺和腦卒中后抑郁的發(fā)病有關(guān)。陳勁新等[18]的研究說(shuō)明，去甲腎上腺素與腦卒中后抑郁有明顯的相關(guān)性，5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素含量越低，腦卒中后抑郁病人的抑郁癥狀越嚴(yán)重，好轉(zhuǎn)后越容易復(fù)發(fā)。維生素D通過(guò)減少去甲腎上腺素、多巴胺的合成而導(dǎo)致腦卒中后抑郁的發(fā)生。

3.1.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF) 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵介質(zhì)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一種重要的神經(jīng)保護(hù)因子，有研究表明，腦卒中后抑郁病人的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平顯著降低，說(shuō)明腦卒中后抑郁病人的發(fā)病與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的相關(guān)性生長(zhǎng)因子密切相關(guān)[19]。維生素D可以通過(guò)增加膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)[20]。此外，維生素D還能上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體p75(NTR)的表達(dá)[21]。維生素D通過(guò)參與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)發(fā)揮對(duì)腦卒中后抑郁的作用，維生素D缺乏的腦卒中病人，相應(yīng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)減少，更容易患腦卒中后抑郁。

3.1.3 炎癥機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與炎癥標(biāo)記物呈負(fù)相關(guān)，維生素D可以通過(guò)抗炎而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。急性缺血性腦卒中會(huì)誘發(fā)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥應(yīng)答，正向反饋促進(jìn)炎性因子及趨化因子的分泌，會(huì)使炎性細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子顯著增加，這對(duì)抑郁的發(fā)病至關(guān)重要[22]。胡佳等[23]研究炎癥指標(biāo)與腦卒中后抑郁關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血清中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)水平的增高與腦卒中后3個(gè)月腦卒中后抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。李曉鶴[24]的研究證明，促炎性因子和抑制炎性因子平衡失調(diào)在腦卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制中的臨床意義。維生素D可以通過(guò)影響腦損傷后的前炎性因子與抗炎性細(xì)胞因子之間的平衡來(lái)保護(hù)損傷后的神經(jīng)元、減輕繼發(fā)性損傷[25]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，維生素D可以通過(guò)免疫系統(tǒng)的作用調(diào)節(jié)抑郁與炎癥反應(yīng)的關(guān)系，因此，維生素D在腦卒中后抑郁的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[26]。

3.1.4 解剖部位 維生素D受體(VDR)位于大腦中與抑郁和情緒行為有關(guān)相關(guān)的重要區(qū)域[27]。研究表明，腦卒中后抑郁病人的病變位置主要涉及內(nèi)側(cè)額葉前皮質(zhì)、后扣帶回/楔前葉、雙側(cè)頂葉(包括角回)、雙側(cè)顳外側(cè)葉、海馬等[28]。宋登花[29]的實(shí)驗(yàn)研究表明，額葉和顳葉的病灶，是病人在急性期出現(xiàn)抑郁癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。免疫組織化學(xué)方法證實(shí)，成年人腦組織中廣泛表達(dá)維生素D受體，分布在大腦皮質(zhì)(包括前額葉皮質(zhì)和扣帶回皮質(zhì))、海馬、基底前腦、紋狀體等部位[30]。維生素D缺乏時(shí)，與維生素D受體結(jié)合減少，不能正常發(fā)揮作用，腦內(nèi)局部微環(huán)境發(fā)生改變，使得維生素D受體分布區(qū)域腦組織發(fā)生病變。腦卒中后抑郁病人病變位置與維生素D受體的分布位置有著高度重合，這為維生素D與腦卒中后抑郁的關(guān)系提供了解剖學(xué)證據(jù)。

3.2 治療 維生素D在飲食中很有限，食物中主要從乳類、蛋黃、動(dòng)物肝臟和富含脂肪的海魚(如三文魚)等動(dòng)物性食物中攝取。補(bǔ)充維生素D最經(jīng)濟(jì)實(shí)惠也是最方便的途徑就是從太陽(yáng)光中補(bǔ)充，陽(yáng)光中波長(zhǎng)290～315 nm的紫外線B能穿透皮膚，由此將皮膚中的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D3。但是鑒于現(xiàn)代人戶外活動(dòng)減少，或者為了美白等使用防曬產(chǎn)品，通過(guò)太陽(yáng)光照補(bǔ)充維生素D實(shí)施難度較大。大部分人需要額外補(bǔ)充維生素D來(lái)達(dá)到推薦的攝入量，國(guó)外通常使用的是口服維生素D3(膽骨化醇)。至于維生素D的推薦劑量，各國(guó)不同，在歐洲，維生素D的推薦劑量為0～400 U/d；在美國(guó)，對(duì)51～70歲婦女的推薦劑量為400 U/d，對(duì)70歲以上婦女為600 U/d；而加拿大的骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)建議，成人至少應(yīng)攝入維生素D 800 U/d。2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)在《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》中也指出，鈣劑和維生素D為骨健康的基本補(bǔ)充劑，且推薦成年人每日補(bǔ)充200 U維生素D，老年人每日補(bǔ)充400～800 U，而骨質(zhì)疏松癥病人還應(yīng)同時(shí)接受藥物治療[31]。

4 中醫(yī)學(xué)中維生素D缺乏與腦卒中后抑郁

4.1 病因病機(jī) 研究發(fā)現(xiàn)維生素D的活性形式1，25-二羥維生素D3來(lái)源于腎，所以有醫(yī)家認(rèn)為維生素D與腎藏精有一定的關(guān)系。腎中之精是一身之精，既包含先天之精也包含后天之精，先天之精是出生時(shí)就有的先天稟賦，后天之精通過(guò)脾胃運(yùn)化水谷精微得來(lái)。這與人體內(nèi)維生素D的來(lái)源相契合，人體內(nèi)的維生素D一是經(jīng)太陽(yáng)光線照射后自身形成，二是通過(guò)飲食獲得。維生素D和腎精的相似來(lái)源，維生素D為腎中精微物質(zhì)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)的證據(jù)。張孟之等[32]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D與腎藏精主納氣之間有可能存在一定的關(guān)聯(lián)性，可以通過(guò)調(diào)節(jié)維生素D軸來(lái)治療腎虛不納氣。符芳等[33]的研究認(rèn)為，維生素D為腎精的物質(zhì)基礎(chǔ)，為腎所藏之精，可以促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育。中風(fēng)的基本病機(jī)是陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂。人體陰陽(yáng)失調(diào)的根本就是腎的陰陽(yáng)失調(diào)。人體中，腎中所包含的先天之精隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸消耗，腎精虧損，腎陰和腎陽(yáng)均有不足。

4.1.1 腎陰虧虛 《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”，這里的陰氣是指腎中精氣、腎陰，意思是人的年齡到四十以后腎中精氣就衰減一半。腎為先天之本，肝腎同源，腎虛則肝的生理功能也會(huì)受到影響。房國(guó)林等[34]認(rèn)為，本病虛實(shí)夾雜或本虛標(biāo)實(shí)，本虛即指腎精虧損、臟腑陰陽(yáng)氣血不足。雒明池等[35]研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸能夠改善大鼠腦組織當(dāng)中 cAMP-CREB-BDNF 信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而達(dá)到緩解抑郁癥的效果，從腎陰虧虛、心陽(yáng)上亢的角度說(shuō)明了腎陰虧與抑郁之間的關(guān)系。王冬柏[36]結(jié)合此病本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，從腎論治，以益腎補(bǔ)虛為原則，用補(bǔ)腎疏肝湯治療腦卒中后抑郁，結(jié)果有效率為90.0%。王濤[37]從肝腎陰虛辨證論治腦卒中后抑郁，擬方滋水涵木解郁方，治療效果顯著。以上研究均表明，從腎陰虧虛立論治療腦卒中后抑郁效果顯著。

4.1.2 腎陽(yáng)不足 腎陽(yáng)是一身陽(yáng)氣之根本，腎陽(yáng)虧虛則機(jī)體鼓動(dòng)無(wú)力，從而出現(xiàn)精神抑郁、神情淡漠等一派靜默之象，與腦卒中后抑郁的一些癥狀相符。《景岳全書》曰：“其有憂思恐懼太過(guò)者，每多損抑陽(yáng)氣，若不益火，終無(wú)生意宜七福飲加桂附”。這說(shuō)明古代醫(yī)家就認(rèn)識(shí)到了腦卒中后抑郁和腎陽(yáng)不足之間的關(guān)系。孫三峰等[38]的研究表明，腦卒中病人中氣郁體質(zhì)、氣虛體質(zhì)、陽(yáng)虛體質(zhì)更易伴發(fā)腦卒中后抑郁。陽(yáng)虛的根本就是腎陽(yáng)虛。楊梅[39]采用溫陽(yáng)通脈顆粒治療缺血性腦卒中后抑郁的病人，結(jié)果表明溫陽(yáng)通脈顆粒組療效顯著。張先庚等[40]的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明金匱腎氣丸可有效提高子鼠5-HT水平，降低應(yīng)激損害，這對(duì)腦卒中后抑郁的治療具有重要意義。這些研究都是從腎陽(yáng)不足立論，對(duì)腦卒中后抑郁的治療作用療效確切。

4.2 治療 目前已經(jīng)有研究證實(shí)，基于補(bǔ)腎治法的一些中藥及復(fù)方與維生素D的生成、代謝之間有顯著的相關(guān)性。宋維海等[41]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，溫陽(yáng)補(bǔ)腎法能明顯增加血清25羥維生素D3水平。陳云志[42]的研究表明黃芪參與維生素D的代謝。吳昊[43]用補(bǔ)腎方左歸丸加減預(yù)防骨質(zhì)疏松性椎體骨折經(jīng)皮穿刺球囊擴(kuò)張骨水泥注射椎體后凸成形術(shù)(PKP)后再發(fā)椎體骨折，臨床療效顯著。左歸丸發(fā)揮其治療作用可能與維生素D的代謝有關(guān)。劉迪[44]的研究表明，溫腎調(diào)經(jīng)方治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的作用機(jī)制與提高病人維生素D水平有關(guān)?；羟嗲郲45]的研究證實(shí)，補(bǔ)腎方密骨打老兒丸所含化合物與維生素D受體有104個(gè)靶酶結(jié)合位點(diǎn)，說(shuō)明該方能有效促進(jìn)維生素D的生成與代謝?，F(xiàn)有研究表明與維生素D的生成和代謝相關(guān)的中藥及其復(fù)方都有補(bǔ)腎的作用，這從另一方面證實(shí)了維生素D與腎精之間的相關(guān)性。

5 小 結(jié)

維生素D缺乏已經(jīng)成為一個(gè)不容忽視的世界性問(wèn)題，全球維生素D不足或缺乏相當(dāng)普遍，占總?cè)丝诘?0%～80%[46]。維生素D缺乏與環(huán)境和遺傳因素都有關(guān)系。但是，目前對(duì)維生素D缺乏的補(bǔ)充還存在一些爭(zhēng)議，包括補(bǔ)充途徑、補(bǔ)充劑量等。維生素D缺乏和腦卒中后抑郁已經(jīng)被證實(shí)確有明顯的相關(guān)性，其相關(guān)性從中醫(yī)角度來(lái)講可以理解為腎精不足與腦卒中后抑郁的關(guān)系。目前，臨床上從腎論治腦卒中后抑郁已經(jīng)取得了顯著療效，這為維生素D治療、緩解腦卒中后抑郁提供了一種新思路。目前，還需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)維生素D對(duì)腦卒中后抑郁的預(yù)防、治療作用。期望用維生素D治療卒中后抑郁的具體方法能被更好的挖掘。