脊索瘤的發(fā)病特點及治療進(jìn)展

孟 通，魏子恒，尹華斌，程黎明，宋滇文*

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院骨科，上海 200080

2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院脊柱外科，上海 200065

脊索瘤是一種相對罕見的間葉源性惡性腫瘤，發(fā)生率為0.08/10萬［1-2］，占原發(fā)惡性脊柱腫瘤的20%［3］。脊索瘤好發(fā)于中老年男性，主要位于融合節(jié)段脊柱，如顱底斜坡、骶尾骨［2］。雖然脊索瘤生長相對緩慢，但其具有較強(qiáng)的局部侵襲性，常導(dǎo)致患區(qū)局部疼痛。同時，由于脊索瘤常毗鄰腦干、脊髓等重要神經(jīng)組織，其生長常壓迫周圍神經(jīng)組織，導(dǎo)致肢體感覺運(yùn)動障礙、癱瘓等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至威脅患者生命［4］。目前，外科手術(shù)是治療脊索瘤的主要方式，但由于脊柱解剖結(jié)構(gòu)的特殊性及復(fù)雜性，腫瘤切除常常無法獲得陰性的解剖邊界，導(dǎo)致脊索瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，遠(yuǎn)期療效不佳。為了更好地提升脊索瘤的治療效果，近年來，腫瘤科醫(yī)師們不斷探索脊索瘤的發(fā)生機(jī)制，以期獲得潛在的治療靶點。另外，手術(shù)治療方式及技術(shù)也不斷提升，同時質(zhì)子、重離子和靶向技術(shù)也逐步作為輔助手段應(yīng)用于脊索瘤的治療中。為了更好地解析脊索瘤的診斷和治療進(jìn)展，本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對脊索瘤的病因?qū)W、診斷及治療方式進(jìn)行系統(tǒng)性梳理總結(jié)，并重點探討多學(xué)科綜合診治在脊索瘤治療中的應(yīng)用及其療效，以期提升脊索瘤患者的預(yù)后。

1 病因?qū)W

脊索瘤起源于殘存在椎體的胚胎脊索殘留物［5］。在胚胎發(fā)育早期，脊索作為中胚層衍生的中軸結(jié)構(gòu)，可分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白等信號因子，促進(jìn)中軸骨和神經(jīng)系統(tǒng)分化［6］。在胚胎發(fā)育晚期，脊索被擠壓進(jìn)入椎間盤，形成髓核［7］。但是，仍有部分脊索組織殘存在椎體內(nèi)，在出生后發(fā)生程序性凋亡［8］。一旦凋亡受阻，這些脊索殘存組織形成良性脊索瘤，并在一些腫瘤相關(guān)因子的刺激下形成脊索瘤［9］。

脊索瘤的發(fā)生與基因?qū)W、表觀遺傳學(xué)密切相關(guān)［10］。有文獻(xiàn)［11］表明，脊索瘤發(fā)生與基因異常表達(dá)有關(guān)，特別是TBXT、CDKN2A、LYST、BRCA2和PI3K信號通路相關(guān)基因等，它們獨立或協(xié)同調(diào)控脊索瘤的發(fā)生、發(fā)展。TBXT是重要的發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，編碼brachyury蛋白，通過調(diào)控YAP影響脊索瘤干細(xì)胞特性和生長［12］。CDKN2A是較為常見的抑癌基因，編碼p16（INK4a）蛋白，可調(diào)控細(xì)胞周期影響細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK4/6等）。CDKN2A缺失突變可導(dǎo)致腫瘤的形成、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［13］。表觀遺傳學(xué)通過DNA修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等方式，在不改變基因DNA序列的情況下，改變基因功能，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。組蛋白H3K27脫甲基酶與TBXT的激活相關(guān)，抑制H3K27脫甲基酶可阻斷TBXT激活，進(jìn)而促進(jìn)脊索瘤細(xì)胞死亡［14］。

2 影像學(xué)及組織病理學(xué)診斷

影像學(xué)方面，脊索瘤常表現(xiàn)為溶骨性破壞和軟組織腫塊。原發(fā)性脊索瘤常表現(xiàn)為包膜完整的腫塊，壓迫或包裹周圍血管、神經(jīng)組織［15］。X線片中脊索瘤常表現(xiàn)為骨皮質(zhì)不連續(xù)和軟組織團(tuán)塊影。CT中脊索瘤多表現(xiàn)為溶骨性破壞，夾雜骨硬化病灶，30% ～ 90%的患者可出現(xiàn)腫瘤內(nèi)鈣化灶。MRI T1加權(quán)像表現(xiàn)為等信號或低信號，部分鈣化、囊性變和出血病灶可為低信號強(qiáng)度影；T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號，存在異質(zhì)性區(qū)域；增強(qiáng)像可有不同程度的強(qiáng)化。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）中表現(xiàn)為代謝水平異質(zhì)性，結(jié)合CT影像，溶骨性破壞和高代謝活性的病變提示脊索瘤可能。

但是，脊索瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與軟骨肉瘤有相似之處，有時難以鑒別，因此，筆者建議行穿刺活檢，明確脊索瘤的組織病理類型，同時使用美藍(lán)或縫線標(biāo)記穿刺位置，在手術(shù)時一并切除穿刺部位［16］。組織病理學(xué)方面，T-box家族轉(zhuǎn)錄因子brachyury是脊索瘤特異性的診斷標(biāo)志物，另外S-100和上皮細(xì)胞相關(guān)蛋白（角蛋白等）也有診斷提示作用［17］。脊索瘤的惡性程度常采用Ki-67評估，根據(jù)陽性細(xì)胞比例判斷腫瘤惡性增殖能力。依據(jù)顯微鏡下的微觀結(jié)構(gòu)和基因組學(xué)表現(xiàn)，脊索瘤分為4種病理亞型，即普通型（典型）、低分化型、去分化型和軟骨樣脊索瘤［1］。普通型脊索瘤最常見，由類似脊索細(xì)胞的空泡狀細(xì)胞組成，部分腫瘤也可表現(xiàn)去分化的軟骨樣外觀。低分化型脊索瘤是一種新的亞型，比普通型脊索瘤更具侵襲性，表現(xiàn)為INI-1基因缺失，在兒童和青年患者的顱底脊索瘤中較為常見［18］。去分化型脊索瘤極具侵襲性，生長非常迅速，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移；該亞型也可存在INI-1基因缺失，需根據(jù)病理分化程度與低分化型脊索瘤鑒別；該類型僅占脊索瘤患者的5%，多發(fā)生于兒童。軟骨樣脊索瘤內(nèi)部含大量去分化軟骨細(xì)胞，鏡下微觀圖像和免疫組化染色（S-100、角蛋白等）與軟骨肉瘤類似，需通過brachyury進(jìn)行鑒別［19］。對脊索瘤病理亞型的鑒定有助于評估患者預(yù)后，制訂個體化的治療方案。

3 治療

3.1 手術(shù)治療

脊索瘤對放化療不敏感，外科手術(shù)是主要的治療方式［20］。手術(shù)治療的目的是盡可能徹底切除腫瘤，減少甚至杜絕腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。隨著腫瘤整塊切除方式的提出，越來越多的外科醫(yī)師選擇該種方式對脊索瘤進(jìn)行治療［4］。腫瘤整塊切除術(shù)可顯著降低脊索瘤的局部復(fù)發(fā)率，延長患者總體生存期［21］。近期，本研究組開展的脊索瘤多中心研究并納入頭顱脊索瘤病例，進(jìn)一步驗證了腫瘤整塊切除術(shù)在脊索瘤治療中的重要性［4，22］及獨特優(yōu)勢［23］。

腫瘤整塊切除術(shù)包括整塊移除整個椎體及脊柱后部結(jié)構(gòu)，要求手術(shù)切除腫瘤組織邊界外包裹正常組織。通過規(guī)范手術(shù)適應(yīng)證，提升手術(shù)技巧，降低并發(fā)癥發(fā)生率，該術(shù)式已被認(rèn)為是治療原發(fā)性惡性脊柱腫瘤和寡轉(zhuǎn)移的脊柱轉(zhuǎn)移瘤的首選方式［24］。為更好地完成腫瘤整塊切除，術(shù)前應(yīng)重點考慮以下幾點。①合理選擇腫瘤切除入路、充分暴露腫瘤組織利于腫瘤整塊切除；②切實有效的內(nèi)固定利于脊柱穩(wěn)定性重建；③充足的軟組織覆蓋利于切口愈合。任何一個環(huán)節(jié)的誤差都可能導(dǎo)致神經(jīng)、血管損傷，腫瘤外壁的破損及術(shù)后切口感染、切口愈合不良等并發(fā)癥。另外，從患者角度還需考量患者的一般身體狀況、癥狀持續(xù)時間以預(yù)判手術(shù)療效和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

大多數(shù)脊柱腫瘤發(fā)生于胸腰椎，因此，腫瘤整塊切除術(shù)最早被應(yīng)用于胸腰椎腫瘤的治療中。通過后路或前后聯(lián)合入路，分塊移除未受腫瘤侵及的正常部位，整塊切除脊柱腫瘤，重建脊柱前柱和后柱結(jié)構(gòu)［25］。鑒于脊索瘤好發(fā)于頭尾兩端，探討骶尾部、顱底斜坡腫瘤的切除方式尤為重要。骶骨腫瘤切除主要分為低位骶骨（S3及以下）、中位骶骨（S2，3）、高位骶骨（S1，2）和全骶骨切除術(shù)。低位骶骨和中位骶骨切除術(shù)截骨平面低于骶髂關(guān)節(jié)，無須內(nèi)固定重建。高位骶骨切除術(shù)，若骶髂關(guān)節(jié)和韌帶得以保留，移除S1中段以下無需內(nèi)固定重建。全骶骨切除術(shù)后需行腰椎-骨盆固定，為確保生物力學(xué)穩(wěn)定性，須行植骨融合術(shù)，使腰（骶）髂獲得骨性融合［23］。神經(jīng)功能是骶骨腫瘤切除術(shù)另一個評估要點：①若可保留雙側(cè)S3神經(jīng)根，二便功能?？杀Ａ簦虎谌舯Ａ綦p側(cè)S2和單側(cè)S3神經(jīng)根，部分患者可出現(xiàn)二便功能障礙（急性尿潴留、二便失禁或性功能障礙）；③若僅保留雙側(cè)S2神經(jīng)根，將導(dǎo)致二便功能障礙，但約40%的患者可逐步恢復(fù)；④若僅保留S1神經(jīng)根，雖然下肢運(yùn)動功能得以保留，但二便功能將出現(xiàn)不可逆損傷；⑤若切除S1神經(jīng)根，下肢運(yùn)動功能將受到影響［26］。

脊索瘤也常發(fā)生于顱底斜坡，毗鄰重要神經(jīng)、血管組織，對于已突破骨結(jié)構(gòu)等固有間室的脊索瘤，其已侵及周圍組織，并不適合行腫瘤整塊切除術(shù)。大多數(shù)顱底脊索瘤常無法完成腫瘤整塊切除，接近完整的囊內(nèi)分塊切除是較為合適的治療手段［27］。對于沒有條件行腫瘤整塊切除的患者，若已出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如神經(jīng)功能惡化、脊柱嚴(yán)重不穩(wěn)等，應(yīng)盡可能完成腫瘤分塊完整切除，最大程度地緩解臨床癥狀，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。建議術(shù)前根據(jù)Weinstein-Boriani-Biagini分期（WBB分期）［24］、Tomita分級［25］、Enneking分期［28］，選擇合適的手術(shù)方式。根據(jù)腫瘤部位，可采用不同的手術(shù)入路，包括經(jīng)蝶竇入路、經(jīng)鼻入路、經(jīng)咽后入路和經(jīng)口入路等，同時也可在內(nèi)窺鏡下完成微創(chuàng)手術(shù)［29］。有時為了盡快解除神經(jīng)壓迫、挽救神經(jīng)功能，不完整的腫瘤切除在所難免，對于這些患者，建議術(shù)后行質(zhì)子或重離子治療，以降低腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)［30］。

3.2 放射治療

對于無法完成腫瘤整塊切除術(shù)的患者，術(shù)前或術(shù)后的輔助治療尤為重要［31］。傳統(tǒng)放療在脊索瘤中的應(yīng)用存在較大爭議，有觀點認(rèn)為，其單獨應(yīng)用或聯(lián)合腫瘤分塊切除對延長患者生存期無明顯幫助［32］。為更好地提升放療效果，新的放療策略被逐步提出，但由于脊索瘤的放療獲益劑量（≥70 Gy）高于脊髓等神經(jīng)組織的損傷劑量，因此，這些策略在脊索瘤的治療中收效甚微［33］。

隨著高能粒子（質(zhì)子、碳離子）的引入，新型放療可提升靶向部位放射劑量并降低周圍組織損傷，從而提升治療效果。質(zhì)子治療可在增加腫瘤放射劑量的同時最小化風(fēng)險器官的損傷［34］。一項包括脊索瘤、軟骨肉瘤等罕見腫瘤在內(nèi)的臨床研究［35］表明，質(zhì)子治療對原發(fā)腫瘤的5年局部控制率達(dá)94%，對于原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤的總控制率達(dá)81%，因質(zhì)子治療導(dǎo)致的3 ～ 4級并發(fā)癥發(fā)生率為12%。另一項質(zhì)子治療在脊索瘤中應(yīng)用的前瞻性研究［34］表明，3年局部控制率和無進(jìn)展生存率分別為86%和81%，15%患者出現(xiàn)3級并發(fā)癥。因此，質(zhì)子治療用于脊索瘤治療可獲得理想的收益風(fēng)險比。

相比于普通光子治療，重離子治療除了物理學(xué)優(yōu)勢外，也具有較高的生物學(xué)效率，可降低腫瘤區(qū)域的氧增強(qiáng)率。在多項脊索瘤研究中，碳離子治療表現(xiàn)出較好的臨床效果，也被認(rèn)為是進(jìn)展期脊索瘤較好的治療選擇［36］。

目前質(zhì)子治療、碳離子治療均是脊索瘤輔助治療的主要選擇，其短期臨床療效優(yōu)異［37］，但是中遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步證實。另外，對于體積較大的脊索瘤，質(zhì)子和碳離子治療往往不能獲得理想的預(yù)后，對于這類患者，可先行外科手術(shù)切除，再行質(zhì)子或碳離子治療，提高臨床療效［38］。對于未完整切除的脊索瘤或低分化、去分化型脊索瘤，應(yīng)選擇術(shù)后質(zhì)子治療或碳離子治療，以降低脊索瘤的復(fù)發(fā)率。

3.3 靶向治療

隨著脊索瘤研究的不斷深入，越來越多的潛在靶點被發(fā)現(xiàn)，為脊索瘤的靶向治療創(chuàng)造了更多可能［20］。針對不同靶點，不同小分子抑制劑在脊索瘤治療中被篩選、應(yīng)用。作為脊索瘤治療中最常被報道的轉(zhuǎn)錄因子，靶向TBXT的抑制劑篩選在脊索瘤細(xì)胞和動物模型中得以實現(xiàn)。CDK7/12/13抑制劑可通過阻斷TBXT蛋白brachyury抑制脊索瘤生長［39］。

目前，靶向治療僅作為晚期脊索瘤的輔助治療選擇。Choi標(biāo)準(zhǔn)［40］和實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［41］是目前常用的評價脊索瘤靶向治療效果的方法。Choi標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)影像學(xué)中腫瘤體積和密度的改變，把部分緩解定義為腫瘤體積減少超過10%或腫瘤密度（對比增強(qiáng)程度）降低超過15%。RECIST標(biāo)準(zhǔn)的部分緩解定義為腫瘤體積縮小大于20%，比Choi標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格。臨床、影像學(xué)或腫瘤代謝情況也可用于評估靶向治療效果，比如臨床癥狀是否緩解、影像學(xué)是否表現(xiàn)為腫瘤液化壞死、MRI對比度是否降低、PET-CT中腫瘤的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值是否下降等。

伊馬替尼是治療脊索瘤最常用的靶向藥物，對于血小板衍生生長因子受體陽性的脊索瘤患者可避免腫瘤的快速進(jìn)展，其主要并發(fā)癥包括水腫、貧血、無力等全身或血液系統(tǒng)癥狀［42］。若伊馬替尼治療抵抗，可考慮表皮生長因子受體抑制劑埃羅替尼等進(jìn)行替代治療［43］。另外，吉非替尼和西妥昔單抗的聯(lián)合應(yīng)用也有較好的臨床效果［44］。由于胰島素樣生長因子通路與脊索瘤發(fā)生密切相關(guān)，在脊索瘤樣本中也呈高表達(dá)［45］，因此林西替尼與埃羅替尼聯(lián)合應(yīng)用可控制脊索瘤進(jìn)展［46-47］。

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）在脊索瘤中表達(dá)較高，與血管生成密切相關(guān)。雖然VEGFR抑制劑常導(dǎo)致較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等單藥在脊索瘤治療中均取得不錯的效果。另一方面，mTOR通路抑制劑西羅莫司、依維莫司也可與伊馬替尼聯(lián)合，并取得較好的臨床效果［48］。目前，進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性脊索瘤患者應(yīng)根據(jù)基因突變情況和免疫組化結(jié)果確定可選擇的靶向治療方案。可首選酪氨酸激酶抑制劑的單藥治療，若出現(xiàn)藥物抵抗，可新增一種酪氨酸激酶抑制劑或應(yīng)用mTOR通路抑制劑。

T-box家族轉(zhuǎn)錄因子brachyury是脊索瘤最常見的診斷標(biāo)志物。在體外試驗中，一種編碼brachyury的重組酵母疫苗（GI-6301）可激活人的T細(xì)胞，而GI-6301的Ⅱ期臨床試驗可使70%的受試脊索瘤患者獲益［49］。目前，GI-6301結(jié)合放療的Ⅱ期臨床試驗已在美國境內(nèi)開展（NCT02383498）；針對brachyury的改良版安卡拉痘苗、雞痘疫苗的Ⅰ期臨床試驗也正在招募包括脊索瘤在內(nèi)的實體腫瘤患者（NCT03349983）。

3 結(jié)語和展望

脊索瘤是一種相對罕見的間葉細(xì)胞源性惡性腫瘤，好發(fā)于融合節(jié)段脊柱（顱底斜坡和骶骨）。脊索瘤起源于殘存在椎體中的胚胎期脊索殘留物，TBXT、CDKN2A、LYST等基因的異常表達(dá)與脊索瘤發(fā)生密切相關(guān)。目前，手術(shù)是治療脊索瘤最主要的方式，整塊切除術(shù)可顯著降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)，提升患者總體生存期。質(zhì)子和重離子治療可作為脊索瘤的輔助治療方案，有助于改善患者預(yù)后。對于晚期脊索瘤，可選用伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑、依維莫司等mTOR通路抑制劑治療。另外，brachyury疫苗也有望為脊索瘤患者提供新的治療選擇。目前針對脊索瘤的研究樣本量較少，且多為回顧性研究，因此，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級較低，目前亟需開展前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究，以優(yōu)化脊索瘤的治療策略，提升脊索瘤患者預(yù)后。