內鏡黏膜下剝離術治療早期結直腸癌及癌前病變的非整塊切除影響因素分析

張渝昕 劉 珣 顧 芳 丁士剛

(北京大學第三醫(yī)院消化科,北京 100191)

結直腸癌是常見的惡性腫瘤,發(fā)生率僅次于肺癌及胃癌,已成為癌癥相關死亡第二大原因[1]。內鏡是結直腸癌的重要篩查及治療工具。內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)最初應用于治療早期胃癌,近年來也廣泛應用于早期結直腸癌及癌前病變切除,與內鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)相比,ESD具有較高的整塊切除率、完全切除率及較低的復發(fā)率[2,3]。然而,由于ESD操作難度較高,具有較高的穿孔、出血等并發(fā)癥發(fā)生率及較長的手術時間,有相當部分ESD未能實現(xiàn)整塊切除,Imai等[4]報道ESD非整塊切除率為1%～16%。非整塊切除影響病理評估結果的準確性,直接影響后續(xù)治療方式選擇及內鏡隨訪策略。如何提高ESD整塊切除率,是仍待解決的問題。本研究分析我科2011年1月～2022年12月ESD治療早期結直腸癌及癌前病變的臨床病理資料,探討影響ESD整塊切除的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入標準:2011年1月～2022年12月在我科行結直腸ESD(ESD病例選擇標準依據(jù)中國早期結直腸癌篩查及內鏡診治指南[5]),術后病理證實為結直腸癌前病變[包括腺瘤,鋸齒狀病變(增生性息肉、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤和無蒂鋸齒狀病變)]或早期結直腸癌(局限于黏膜層及黏膜下層的結直腸癌)[6]。

排除標準:內鏡資料或病理資料不全。

本研究通過北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會審核批準(M2022769),免除受試者知情同意簽字。

1.2 ESD方法

全麻,主要步驟:①明確病灶部位,確定病灶范圍;②黏膜下注射,于標記點外側予0.005%腎上腺素亞甲藍鹽水多點黏膜下注射使病灶抬起;③Dual刀或IT刀沿病灶邊緣標記點切開黏膜;④Dual刀或IT刀切開黏膜下層顯露病灶,在病灶邊緣及基底進行逐漸剝離至病變完整切除(標準ESD)[7],或剝離大部分后用圈套器套取通過高頻電流切除病灶(混合ESD)[8],或從病變肛側緣中央處分離黏膜下層建立黏膜下隧道,由隧道內向口側剝離至病變口側切緣,并向兩側剝離至側切緣完全剝離(隧道ESD)[9];⑤創(chuàng)面處理:氬離子凝固或熱活檢鉗電凝止血,必要時鈦夾夾閉創(chuàng)面;⑥組織學病理檢查:將切除組織固定于平板上,用中性甲醛溶液固定后送檢,每間隔2 mm進行病理切片。

療效評價標準(臨床醫(yī)生根據(jù)內鏡情況和病理報告綜合判斷,不確定者開展閱片討論):①整塊切除[10]:病灶一次性完整剝離或完全圈套切除。②完全切除(R0切除)[10]:水平切緣和垂直切緣均陰性的整塊切除。③治愈性切除[11]:整塊切除的基礎上,組織學標準滿足以下5點:垂直切緣陰性;黏膜下層浸潤深度<1000 μm;無脈管浸潤;乳頭狀管狀腺癌或管狀腺癌;低級別腫瘤出芽。

1.3 資料收集和觀察指標界定

由2名錄入員通過我院內鏡管理系統(tǒng)檢索2011年1月～2022年12月我科結直腸ESD,通過消化病理系統(tǒng)確定病變病理類型,納入病理證實為腺瘤、鋸齒狀病變、早期結直腸癌的病例。采用Excel進行數(shù)據(jù)錄入及核對,并建立數(shù)據(jù)庫,由一名消化科醫(yī)師復核。

臨床特征:依據(jù)住院號、姓名及操作日期在住院電子病歷系統(tǒng)中檢索,記錄年齡、性別、體重指數(shù)、既往史。

內鏡特征及病理特征:依據(jù)住院號、姓名及操作日期在內鏡管理系統(tǒng)中檢索,依據(jù)ESD術前內鏡圖文報告、ESD操作內鏡報告,記錄病變位置(分為盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸),病變長徑(內鏡報告,精確到1 mm),病變內鏡分型(分為隆起型、平坦型及側向發(fā)育型[10]),抬舉征,是否位于瘢痕部位,ESD切除方式(分為標準ESD、混合ESD、隧道ESD),是否整塊切除,有無術前活檢,ESD手術時間,是否術中出血(操作過程中應用氬氣等離子或止血鉗或止血夾進行止血[12]),是否術中穿孔(操作過程中可見肌層斷裂,漿膜下脂肪顯露[4])。病理特征依據(jù)病理報告采集,包括病理類型、浸潤深度、有無脈管浸潤等。

操作者經驗:依據(jù)是否獨立成功完成50例及以上結直腸ESD分為2組[13]。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用R4.2.1軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗。使用Shapiro-Wilk檢驗判斷計量資料是否符合正態(tài)分布,符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用Mann WhitneyU檢驗。單因素及向后回歸法多因素logistic分析非整塊切除的影響因素。P值為雙側,顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 基線特征及ESD治療結果

本研究共收集符合納入和排除標準的1251例患者1312個病變。男665例(53.2%),女586例(46.8%)。年齡21～88歲,(63.3±11.0)歲。1312個病變長徑(25.8±16.3)mm,其中長徑≥40 mm病變211個(16.1%)。病變位于直腸335個(25.5%),乙狀結腸201個(15.3%),降結腸96個(7.3%),橫結腸220個(16.8%),升結腸279個(21.3%),盲腸181個(13.8%)。瘢痕部位病變35個(2.7%)。隆起型332個(25.3%),平坦型126個(9.6%),側向發(fā)育型854個(65.1%)。腺瘤728個(55.5%)[其中管狀腺瘤596個(45.4%),管狀絨毛狀腺瘤123個(9.4%),絨毛狀腺瘤9個(0.7%)],鋸齒狀病變193個(14.7%)[其中增生性息肉42個(3.2%),無蒂鋸齒狀病變138個(10.5%),傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤13個(1.0%)],腺癌391個(29.8%)[其中黏膜內癌267個(20.4%),黏膜下淺層浸潤癌72個(5.5%),黏膜下深層浸潤癌52個(4.0%)]。1306個病變(1245例患者)完成ESD治療,因穿孔或操作困難中止切除6例,中位手術時間28(14,58)min。病變整塊切除率89.5%(1174/1312),完全切除率73.8%(968/1312),治愈性切除率70.6%(926/1312)。

2.2 整塊切除與非整塊切除臨床病理特征比較

整塊切除組1115例1174個病變,非整塊切除組136例138個病變,2組臨床病理特征、手術相關結果見表1。2組性別、年齡、體重指數(shù)、合并癥、病變位置、操作者經驗異無統(tǒng)計學意義。與整塊切除組相比,非整塊切除組的病變長徑較大[(36.3±20.7) mm vs. (24.6±15.2) mm,P<0.001],腺癌占比較高[44.2%(61/138) vs. 28.1%(330/1174),P<0.001],黏膜下層浸潤率較高[15.9%(22/138) vs. 8.7%(102/1174),P=0.009],手術時間較長[60(29,128) min vs. 25(13,52) min,P<0.001]。2組在病變內鏡分型、瘢痕部位病變、抬舉征、術前活檢、ESD方式、術中穿孔、術中出血方面差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 整塊切除組與非整塊切除組臨床內鏡病理特征及單因素logistic分析

2.3 影響早期結直腸癌及癌前病變整塊切除的單因素及多因素分析

單因素分析結果見表1,病變長徑、內鏡分型、瘢痕部位病變、抬舉征陰性、術前活檢、ESD方式、病理類型、浸潤深度、手術時間、術中出血、術中穿孔與非整塊切除有關(P<0.05)。將單因素分析中可能有意義的因素(P<0.1)納入logistic多因素回歸分析,結果見表2,病變長徑≥40 mm(OR=6.329,95%CI:4.278～9.384,P<0.001)、抬舉征陰性(OR=2.384,95%CI:1.424～3.903,P=0.005)、瘢痕部位病變(OR=2.997,95%CI:1.310～6.484,P=0.023)、隆起型(OR=8.458,95%CI:2.678～40.453,P=0.008)、側向發(fā)育型(OR=5.898,95%CI:1.917～27.796,P=0.025)、混合ESD切除(OR=10.162,95%CI:5.705～19.692,P<0.001)是ESD治療早期結直腸癌及癌前病變非整塊切除的獨立影響因素。

表2 影響內鏡黏膜下剝離術治療早期結直腸癌及癌前病變整塊切除的多因素logistic回歸分析

3 討論

早期結直腸癌及癌前病變的治療包括外科手術和內鏡治療,內鏡治療普遍使用EMR和ESD。與外科手術相比,ESD創(chuàng)傷小,術后恢復快,生活質量高[14];與EMR相比,ESD可實現(xiàn)較大病變的整塊切除,并提高病理分期的準確性[15]。但由于結腸彎曲、冗長,腸壁菲薄且有較多皺襞,結直腸ESD技術難度大。歐洲一項研究顯示ESD切除早期結直腸腫瘤(直徑1～12.5 cm,中位數(shù)4 cm)的整塊切除率為80.1%(241/301)[16],而日本同期一項大規(guī)模多中心研究顯示整塊切除率為92.6%(1166/1259)[腫瘤直徑(33±17)mm][17]。本研究回顧性分析1251例結直腸ESD共1312個病變的臨床病理資料,病變長徑平均25.8 mm,整塊切除率為89.5%(1174/1312)。Oka等[18]的研究顯示,非整塊切除ESD復發(fā)率為13.9%(5/36),與分塊EMR相近(14.6%,55/378),而其他文獻報道整塊切除ESD的復發(fā)率僅為0.5%(8/1503)[15]～4.2%(15/361)[19,20]。因此,明確影響ESD治療結直腸腫瘤非整塊切除的術前可識別因素尤為重要。

本研究結果顯示,病變長徑≥40 mm、抬舉征陰性、隆起型病變、側向發(fā)育型病變、瘢痕部位病變、混合ESD切除是非整塊切除的獨立影響因素。

蘇惠等[21]比較ESD治療不同直徑結直腸病變的差異,結果顯示直徑≥40 mm的腫瘤整塊切除率、完整切除率、治愈性切除率均明顯低于直徑<40 mm的腫瘤。直徑≥40 mm的結直腸腫瘤ESD手術難度較高。

Takeuchi等[22]分析ESD切除結直腸腫瘤816個,其中整塊切除767個(94%),多因素logistic回歸分析顯示非整塊切除的獨立影響因素為使用圈套器(OR=25.32,95%CI:10.37～63.94,P<0.001)以及抬舉征陰性(OR=10.74,95%CI:4.49～25.18,P<0.001)。這與本研究結果一致。病變呈現(xiàn)抬舉征陰性可能與腫瘤黏膜下深層浸潤或黏膜下纖維化有關[23]。對于抬舉征陰性的病變,可考慮行內鏡下全層切除術(endoscopic full thickness resection,EFTR)[24]。

混合ESD作為ESD的簡化形式,以應用部分黏膜下層剝離聯(lián)合圈套器的方式代替逐步完全剝離,可極大縮短手術時間,且不增加并發(fā)癥發(fā)生率,但整塊切除率明顯低于標準ESD(OR=0.31,95%CI:0.17～0.57,P<0.001)[25]。Byeon等[26]研究表明混合ESD整塊切除率低于ESD組(64% vs. 87%,P<0.01),但在<20 mm病變中2組無明顯差異(89% vs. 96%,P=0.62)?；旌螮SD整塊切除率低可能與圈套器直徑有限有關,對于直徑偏大的病變應避免使用混合ESD切除。

本研究結果顯示瘢痕部位病變亦為影響ESD非整塊切除的重要因素。瘢痕的形成往往與術前活檢所致的機械熱損傷有關[27]。因此,對于結直腸病變,通過術前窄帶成像、放大內鏡、色素內鏡等評估病變性質,預測浸潤深度,確定邊界,對于直徑≥40 mm的隆起型及側向發(fā)育型病變,選擇標準ESD,避免術前活檢,可提高ESD治療早期結直腸癌及癌前病變的整塊切除率。

綜上所述,ESD治療早期結直腸癌及癌前病變可實現(xiàn)較高的整塊切除率。病變長徑≥40 mm、抬舉征陰性、隆起型病變、側向發(fā)育型病變、混合ESD切除是影響ESD非整塊切除的獨立因素,術前應識別高危因素,選擇合理的操作方式,以提高ESD的療效。