肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀與展望

文天夫

1 概述

到目前為止，實(shí)體腫瘤，包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡(jiǎn)稱肝癌)，手術(shù)切除仍然是首選和最可能治愈的治療方法。肝膽外科學(xué)和腫瘤學(xué)的先輩和學(xué)者們，近50年來(lái)一直致力于研究提高肝癌切除率進(jìn)而改善患者生存[1-7]。肝癌或大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初診時(shí)不能切除，經(jīng)過(guò)一種或聯(lián)合多種治療后，達(dá)到R0切除標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行第二步切除，近年來(lái)稱為轉(zhuǎn)化切除。近50年的探索發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化切除的HCC患者，其術(shù)后5年生存率可達(dá)約50%，與早期HCC切除后的生存率相近[8-9]。但因當(dāng)時(shí)轉(zhuǎn)化治療方式有限，轉(zhuǎn)化治療的成功率較低，為1.8%～34.6%[8-9]，僅能使小部分中晚期HCC患者獲益；研究還發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療獲得了手術(shù)切除，但從手術(shù)切除標(biāo)本的病理檢查顯示，達(dá)到病理學(xué)完全緩解的病例不到1/3[8-9]。近年來(lái)，系統(tǒng)治療藥物的快速發(fā)展和多學(xué)科綜合治療為中晚期HCC患者帶來(lái)了新的希望，更好的轉(zhuǎn)化治療結(jié)果初步顯現(xiàn)，也逐漸形成了初步的體系[10-11]。目前，肝癌的轉(zhuǎn)化治療措施主要包括增加剩余肝體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)、降低腫瘤負(fù)荷及聯(lián)合應(yīng)用增加剩余肝體積等。比較公認(rèn)和常用的增加FLR方法包括門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization，PVE)、聯(lián)合肝臟離斷及門脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)、肝靜脈系統(tǒng)栓堵術(shù)(liver venous deprivation，LVD)[7]，而降低腫瘤負(fù)荷的措施包括經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(TACE+TKIs tyrosinekinase inhibitors)、HAIC+TKIs、抗血管生成靶向藥物(antiangiogenic targeted drugs，AATDs)+免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)、TACE+TKIs+ICIs 和 HAIC+TKIs+ICIs等[10-16]。本文就降低腫瘤負(fù)荷方面的內(nèi)容進(jìn)行概括，并談?wù)劰P者的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)。

2 肝癌降腫瘤負(fù)荷治療的基本方法和策略

2.1 TACE TACE是目前最常用的肝癌局部治療方法。起源于上世紀(jì)70年代中期的經(jīng)動(dòng)脈灌注化療(transcatheter arterial infusion chemotherapy，TAI)治療肝癌，和幾乎同時(shí)或稍晚的明膠海綿經(jīng)動(dòng)脈腫瘤栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)治療腹部腫瘤(包括肝腫瘤)等方法。1979年日本學(xué)者開始將碘化油經(jīng)肝動(dòng)脈注入治療肝癌，1983年首次進(jìn)行碘化油經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療肝癌的臨床報(bào)道[17]。隨后，采用以帶有化療藥物的碘化油作為主要栓塞劑的TACE治療技術(shù)在世界范圍尤其是亞洲國(guó)家得到了廣泛應(yīng)用。由于接受TACE治療的肝癌患者背景各異、TACE治療方法各不相同，各家報(bào)道結(jié)果不盡相同。本世紀(jì)初Lo等[18]和Lovet等[19]前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究均證明，與最佳支持治療相比，TACE治療能明顯延長(zhǎng)不能手術(shù)切除肝癌患者的生存期。Lencioni等[20]對(duì)1980—2013年發(fā)表的采用帶有化療藥物碘化油乳劑為主c-TACE治療的101篇10 108例肝癌患者系統(tǒng)回顧分析顯示：TACE客觀有效率(ORR)為52.5%。單純TACE治療不可切除HCC的轉(zhuǎn)化切除率在12.0%～18.1%[21-22]。cTACE (Conventional-TACE)是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球或PVA的栓塞治療。但近年的研究顯示，HCC負(fù)荷較大會(huì)明顯影響TACE的效果[23]。對(duì)于HCC伴門靜脈癌栓，中國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(CNLC)[24]一直都明確推薦TACE治療，但BCLC(barcelona liver cancer staging system)一直僅推薦系統(tǒng)治療[25]，東西方學(xué)術(shù)界有明確分歧。然而，Kim等[26]、Luo等[27]、Zhu等[28]學(xué)者的研究顯示，HCC 合并門靜脈癌栓的患者行TACE 是安全有效的；甚至HCC 合并門靜脈主干癌栓的患者，若存在門靜脈代償性側(cè)支血管、肝功能也正常，行介入治療可以延長(zhǎng)患者的生存，并不增加TACE引起死亡的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。DEB-TACE(Drug-eluting beads-TACE)是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球?yàn)橹鞯乃ㄈ委?，但到目前為止，cTACE與DEB-TACEE治療的總體療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

2.2 HAIC 作為一種動(dòng)脈內(nèi)灌注化療的介入治療方式，HAIC目前尚未形成統(tǒng)一治療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，療效差異較大。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)HAIC進(jìn)行了創(chuàng)新性的改革，將以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案應(yīng)用于肝癌的灌注化療中，顯著提高了腫瘤反應(yīng)率和患者生存率[31-32]。HAIC的適應(yīng)證與TACE治療有較大的重疊，但兩者可互為補(bǔ)充。相對(duì)于TACE，HAIC具有以下優(yōu)勢(shì)：①并發(fā)癥發(fā)生率較低，適應(yīng)證更廣,由于HAIC不用栓塞劑，減少了栓塞所致的并發(fā)癥；②對(duì)于合并門靜脈主干癌栓、動(dòng)靜脈瘺的患者，HAIC也可以采用；③HAIC基本上不會(huì)造成腫瘤與臨近器官如膈肌/膽囊/胃腸等的粘連，減少后續(xù)手術(shù)的操作困難；④對(duì)巨大肝癌的客觀緩解率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率更高[33]。但在以下情況時(shí)，可以優(yōu)先考慮TACE治療或者聯(lián)合HAIC治療：①負(fù)荷小的HCC，TACE常常能夠獲得很好的療效；②腫瘤數(shù)目多且位于左右肝臟；③腫瘤血供來(lái)自多支動(dòng)脈，可先對(duì)非主要供血?jiǎng)用}行TACE，再對(duì)主要供血?jiǎng)用}行HAIC；④血供異常豐富的HCC，可先行部分栓塞，再聯(lián)合HAIC。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)RCT研究顯示，在不可切除的大肝癌，F(xiàn)OLFOX-HAIC較TACE更能改善總生存期[13]。

2.3 TACE或HAIC聯(lián)合TKIs 據(jù)最近ASCO-GI報(bào)告，TACTICS-LEN研究的最終分析顯示，TACE聯(lián)合樂(lè)衛(wèi)瑪(甲磺酸侖伐替尼膠囊)治療不可切除的HCC，ORR為88.7%，其中CR率高達(dá)66.1%[12]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)RCT研究中，樂(lè)衛(wèi)瑪+TACE治療晚期HCC，其ORR為54.1%[14]。He等[13]的RCT研究顯示，HAIC聯(lián)合索拉非尼治療肝癌伴門靜脈癌栓的患者，ORR為40.8%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為12.8%，均明顯優(yōu)于單純索那非尼治療。因此，TACE或HAIC聯(lián)合靶向藥物，較單純TACE或靶向藥物，更能夠提高ORR和肝癌轉(zhuǎn)化切除率。據(jù)2022年2月26日中日肝癌高峰論壇的討論，國(guó)內(nèi)專家認(rèn)為，TACE的局部治療聯(lián)合TKI的系統(tǒng)抗腫瘤治療，在中期肝癌(CNLC Ⅱb)為主要治療方式，而在晚期肝癌(CNLC Ⅲa)TKIs 等為主要治療方式。

2.4 AATDs+ICIs 近年來(lái)，ICIs聯(lián)合AATDs如TKIs治療中晚期肝癌的大型研究較多，包括Keynote524[34]、RESCUE[35]、IMbrave150[36]、ORIENT-32[37]等，都獲得良好的臨床效果。如Keynote524，即侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療不可切除的肝細(xì)胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma,uHCC)，結(jié)果顯示，在接受治療的104例患者中，36例患者獲得緩解(ORR為36%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn))，其中73%的患者獲得長(zhǎng)期緩解(緩解時(shí)間≥6個(gè)月)[34]。國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用研究較早的兩個(gè)報(bào)道：張?chǎng)┑萚38]報(bào)道35例CNLC Ⅲa期患者，經(jīng)采用PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療，轉(zhuǎn)化切除率42.4%；Zhu等[39]報(bào)道63例初始不可切除肝癌患者PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%。

2.5 TACE或HAIC+TKIs+PD-1抑制劑 由于中國(guó)中晚期肝癌患者較多，TKI和 PD-1抑制劑也不斷涌向臨床，多個(gè)中心都以不同的聯(lián)合治療方式進(jìn)行了探索和報(bào)道。朱新睿等[40]采用TACE+侖伐替尼+卡瑞利珠單抗治療58 例不可切除uHCC 患者的回顧性研究顯示，基于改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)的ORR是75.9%(44/58)，疾病控制率是94.8%(55/58)，轉(zhuǎn)化切除率是31.0%(18/58)，轉(zhuǎn)化成功率是37.9%(22/58)；同一個(gè)中心張曉赟等[41]報(bào)道“三聯(lián)應(yīng)用”38例的前瞻性研究初步結(jié)果如下：基于mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估，ORR為84.2%，DCR為94.7%；以影像為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化成功率為55.3%，轉(zhuǎn)化切除率為52.6%。不良事件發(fā)生率為100%，其中22 例發(fā)生3 級(jí)不良事件，無(wú)4 級(jí)及以上不良事件發(fā)生。Wu等[42]報(bào)道，采用侖伐替尼+PD-1抗體+TACE治療uHCC 62例的多中心回顧性研究結(jié)果顯示，ORR為80.6%(基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn))，轉(zhuǎn)化成功率為53.2%，轉(zhuǎn)化切除率為46.8%。He等[16]報(bào)告侖伐替尼+特瑞普利+HAIC治療71例uHCC的回顧性結(jié)果，ORR達(dá)67.6%(基于mRECIST)，CR達(dá)14.1%，安全性可接受。

3 肝癌轉(zhuǎn)化治療引出的問(wèn)題與考慮

3.1 肝癌轉(zhuǎn)化切除能夠治療的患者仍然有限 在開始我們的前瞻性研究之前，本團(tuán)隊(duì)在2020年6月至8月觀察了100例初診肝癌患者的情況(未發(fā)表資料)：可以考慮切除的患者31例,已經(jīng)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者5例,全身情況和(或)肝功能情況差的患者10例,還有符合轉(zhuǎn)化治療基本病情的患者54例。因?yàn)楦鞣N原因，54例中最后進(jìn)入轉(zhuǎn)化治療(包括多個(gè)臨床試驗(yàn))39例，完成切除的患者只有17例，只占本組中晚期肝癌患者的24.6%，在包括醫(yī)療保險(xiǎn)、轉(zhuǎn)化治療方案/藥物的強(qiáng)度、不良反應(yīng)及管理、肝臟移植的入口等方面，顯然還有優(yōu)化的空間。

3.2 伴腔靜脈癌栓或門靜脈主干癌栓患者是否能治愈 本中心團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)前瞻性的多中心隊(duì)列研究，來(lái)探索“技術(shù)邊緣可切除”的中晚期肝癌轉(zhuǎn)化切除的安全性和有效性(NCT04997850，https：//www.clinicaltrials.gov/)(已作初步報(bào)告)。在本項(xiàng)研究開展的過(guò)程中，我們也對(duì)肝癌合并門靜脈主干癌栓/腔靜脈癌栓的患者，在知情同意的前提下，同樣用侖伐替尼+TACE+PD-1抗體方案，嘗試進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。伴門靜脈癌栓的4例患者中2例獲得完全緩解，2例獲得部分緩解，腫瘤標(biāo)志物均顯著降低，但均未能接受手術(shù)切除。2例完全緩解的患者，OS已達(dá)到1年，完全緩解后正常生活已9個(gè)月，還在繼續(xù)藥物治療和定期評(píng)估(待發(fā)表資料)。

3.3 肝癌轉(zhuǎn)化治療才起步，值得廣泛深入探索 如不同轉(zhuǎn)化治療方案相應(yīng)的獲益人群如何篩選和確定？轉(zhuǎn)化治療到手術(shù)切除的時(shí)間窗及轉(zhuǎn)化治療的深度如何把握？藥物在手術(shù)安全性方面的管理問(wèn)題，手術(shù)方式如何選擇？影像學(xué)與臨床指標(biāo)評(píng)估的CR與病理學(xué)的CR有多遠(yuǎn)距離？達(dá)到臨床CR的患者還需要手術(shù)嗎？術(shù)后輔助治療的方案和期限是什么？轉(zhuǎn)化切除治療最終能否轉(zhuǎn)化為患者OS的獲益？轉(zhuǎn)化過(guò)程中疾病進(jìn)展后的后線治療是什么？現(xiàn)有的少量證據(jù)還不能完全回答這些問(wèn)題，還有待更多更好的臨床試驗(yàn)、更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪結(jié)果來(lái)逐漸闡明。

4 展望

實(shí)際上，肝癌轉(zhuǎn)化治療才剛剛開始，還有很多問(wèn)題需要探索，但多年來(lái)經(jīng)過(guò)肝癌轉(zhuǎn)化治療1.0、2.0和3.0方案的探索，已初步顯現(xiàn)出近年來(lái)2.0和3.0方案的轉(zhuǎn)化切除率明顯提高，為我們實(shí)現(xiàn)2030年提高15%的肝癌5年總體生存率帶來(lái)了新的希望。雖然目前看來(lái)，轉(zhuǎn)化切除是不可切除肝癌綜合治療的最佳結(jié)果，但我們期望，經(jīng)過(guò)未來(lái)的探索和努力，肝癌患者也許不需要切除就可直接獲得長(zhǎng)期生存。