早發(fā)性結直腸癌的研究進展

胡淼， 劉玲， 顧佳麟， 李靈常， 霍介格

Research progress

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)為常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居于高位，近年來，隨著治療手段的進步和一級預防的開展，CRC的發(fā)病率有所下降。盡管如此，早發(fā)性結直腸癌(early-onset colorectal cancer，EO-CRC)卻表現(xiàn)出完全相反的趨勢，相關研究發(fā)現(xiàn)50歲以前患者發(fā)生CRC的概率在2000—2017年之間增長了1.4倍[1]。相較于普通CRC，EO-CRC有其特征性的病理特點，且具體發(fā)病機制尚未完全明確，臨床針對EO-CRC的診治方案有所欠缺。指南對EO-CRC的年齡范圍沒有明確的定義，目前的研究普遍將50歲以前發(fā)病的CRC定義為EO-CRC。近年來，研究者對EO-CRC的臨床和分子生物學特征進行研究后發(fā)現(xiàn)其可能是一種獨立的疾病而非CRC的一個亞組[2-3]。本文主要研究患病年齡<50歲的CRC患者，歸納、總結其流行病學特點、危險因素、臨床特征、分子遺傳學表征、治療預防研究進展，以期為此類疾病的診斷和治療提供參考。

1 流行病學特點

自20世紀90年代中期以來，CRC發(fā)生率逐漸呈年輕化趨勢[4]。發(fā)達國家的CRC發(fā)病率呈平穩(wěn)和下降趨勢，以美國、澳大利亞、加拿大、韓國等為代表的國家，EO-CRC發(fā)病率卻有明顯的上升趨勢[5]。有學者按照目前EO-CRC的發(fā)生率增速預測，美國到2030年，年齡<50歲的患者中，被診斷為CRC的患者占比高達32%[6]。我國的EO-CRC的統(tǒng)計數(shù)據(jù)也不容樂觀，姜艷芳等[7]通過搜集2004—2009年我國青年大腸癌(發(fā)病年齡20～39歲)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2004年我國城市青年大腸癌發(fā)病率為2.38/10萬，2009年為2.80/10萬，平均增長速度為3%；農(nóng)村青年大腸癌發(fā)病率逐年降低，從2004年的2.43/10萬降至2009年的1.94/10萬，城市、農(nóng)村大腸癌發(fā)病率之比為(0.98～1.46)∶1，由此可見2004—2009年我國EO-CRC的發(fā)病率呈上升趨勢，且存在城鄉(xiāng)差異，城市青年大腸癌發(fā)病率高于農(nóng)村。亦有國外研究表明[8]，EO-CRC的發(fā)生具有明顯的地域相關性，美國各個州的EO-CRC發(fā)生率差別很大，以密西西比州和肯塔基州發(fā)生率最高，與其他地區(qū)相比死亡率也較高。以上統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，全球范圍內(nèi)CRC的發(fā)病正日趨年輕化，且地域的不同影響了EO-CRC的發(fā)病率和死亡率，強調(diào)了EO-CRC預防和治療的迫切性，也說明了EO-CRC的可干預性。由于EO-CRC的發(fā)病受多種因素的影響，包括遺傳、飲食和行為因素等，需要進行更大規(guī)模的流行病學調(diào)查以挖掘不同地區(qū)之間的發(fā)病率和死亡率差異。

2 危險因素

肥胖、久坐、飲食模式、紅肉和加工肉類的高攝入是CRC的關鍵風險因素，這些因素在EO-CRC中同樣扮演重要角色。此外，一項針對EO-CRC與晚發(fā)性CRC或無癌癥患者的回顧性研究中，確定了一些與患者生活方式無關的危險因素，包括性別、種族、炎癥性腸病和CRC家族史，結果顯示EO-CRC患者的性別更傾向于男性，種族大多為黑人和亞洲人，有炎癥性腸病和CRC家族史者更易患病[9]。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)年齡增加及性別為男性與患有EO-CRC風險增加相關，而阿司匹林的使用與患病風險降低相關，年齡每增加1歲，EO-CRC的患病概率增加5%(OR： 1.05，95%CI：1.03～1.07)；男性患病率是女性的2.2倍(OR： 2.21，95%CI：1.68～2.91)；與沒有使用阿司匹林患者相比，服用阿司匹林后EO-CRC的發(fā)病率降低了34%(OR:0.66，95%CI：0.52～0.84)[10]。一項Meta分析表明，EO-CRC的重要危險因素包括一級親屬有腸癌病史(RR： 4.21，95%CI：2.61～6.79)、高脂血癥(RR：1.62，95%CI：1.22～2.13)、肥胖癥(RR：1.54，95%CI：1.01～2.35))和乙醇攝入(RR：1.71，95%CI：1.62～1.80)[11]。Liu等[12]采用前瞻性研究分析肥胖和成年后體重增加與EO-CRC風險的關系，發(fā)現(xiàn)肥胖與女性EO-CRC的風險增加有關，而在男性沒有表現(xiàn)出明顯的聯(lián)系。另外一項大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡在20～39歲的CRC患者的肥胖率是健康人的2倍(48%.0vs.24.9%，P<0.001)，且這部分個體主要是女性(93%)，表明在年齡為20～39歲的女性患者中，肥胖與CRC相關[13]。以上兩項研究強調(diào)了肥胖癥對女性EO-CRC的影響。EO-CRC患者中遺傳性癌癥綜合征占比偏高，最常見的是遺傳性非多發(fā)性CRC，又稱為Lynch綜合征，此類患者終生患CRC的風險為70%，并且有40%的患者CRC發(fā)病年齡<40歲[14]。EO-CRC的危險因素和病因尚未明確，大型的流行病學調(diào)研和臨床前研究顯得尤為重要，這在EO-CRC的篩查和診療中有重要意義。以上研究EO-CRC危險因素的文章，有一些相似的結論，比如性別為男性、有CRC家族史的患者患病概率更大。

3 臨床特征

EO-CRC與CRC在臨床特征方面存在差異，因50歲以下的患者不常規(guī)篩查大腸癌，故大多數(shù)EO-CRC患者因出血、腹痛、排便習慣改變等不適癥狀就診后才得以確診。有報道顯示，EO-CRC患者與老年腸癌患者相比，更容易出現(xiàn)便血和腹痛的癥狀[15]，EO-CRC起病較為隱匿，待癥狀出現(xiàn)時大多已經(jīng)中晚期，發(fā)生轉移[16]。Chen等[17]指出，左側CRC約占年輕患者的40.7%，約占50歲以上患者的33.6%，即年輕患者與老年患者相比，腫瘤在左側結腸的可能性更大，這表明年齡與CRC的原發(fā)部位之間可能有關聯(lián)。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，約61.8%的EO-CRC患者被診斷時已為Ⅲ期或Ⅳ期，其中老年CRC占46%%～50%。此外，與遲發(fā)性CRC相比，EO-CRC患者的腫瘤組織分化差，多呈低分化，病理類型以黏液細胞癌最為常見[18]。EO-CRC患者的瘤體與CRC相比，體積更大，最大徑>5 cm多見，淋巴結陽性率、周圍神經(jīng)浸潤率和邊緣陽性率均更高(P<0.01)[19]。EO-CRC與CRC的預后比較尚沒有統(tǒng)一定論。熊啟敏[20]收集了97 369例原發(fā)性CRC病例，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關生存期年輕組(39.2個月)長于中老年組(33.8個月)，同一分期年輕組生存期亦高于中老年組，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義，且指出該結果可能與年輕患者更多接受根治性手術、合并癥較少、接受綜合治療人數(shù)多有關；而Khan等[21]比較30歲之前及50歲之后的CRC患者，發(fā)現(xiàn)年齡<30歲的CRC患者預后更差。以上兩個研究的結論恰恰是相反的，研究存在分歧的原因可能與分組年齡的差異、控制的不可變量不同有關。目前，尚無針對EO-CRC發(fā)病的預測模型，對患有潛在風險的年輕個體進行臨床篩查具有重要意義，美國癌癥協(xié)會已將應接受腸鏡篩查的年齡從50歲調(diào)整至45歲[22]，這一舉措使33.3%的EO-CRC患者從中獲益[23]。

4 分子遺傳學表征

有研究表明，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與EO-CRC右側比例較低、晚期組織學發(fā)生率較高、診斷時分期較晚有關[24]。而Cavestro等[25]認為無家族史的EO-CRC更傾向于是微衛(wèi)星穩(wěn)定的(80%)，且不具有CpG島甲基化子表型，與老年CRC相比，這些癌癥的基因組通常更常見整倍體和低甲基化。一些學者對EO-CRC患者的基因進行了分析，Chouhan等[26]發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變和高甲基化在EO-CRC患者中非常少見，KARS基因在EO-CRC中發(fā)生突變的概率較低。Lieu等[27]則通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，EO-CRC患者中TP53(FDR<0.01)和CTNNB1(FDR=0.01)的基因突變更為常見，而APC(FDR<0.01)、KRAS(FDR<0.01)、BRAF(FDR<0.01)及FAM123B(FDR<0.01)的基因突變在老年CRC患者中更常見。還有研究發(fā)現(xiàn)，某些基因突變發(fā)生率與年齡之間可能存在某種相關性，隨著年齡的增長，BRAF基因V600突變的發(fā)生率從<30歲患者的≤4%上升到>70歲患者的14%，MAPK通路突變在18～29歲的患者中最低(48%)，在>70歲的患者中最高(65%～70%)[28]，表明CRC患者V600、MAPK通路發(fā)生基因突變的概率隨年齡增長而增加。有研究發(fā)現(xiàn)，癌癥的共識分子亞型(CMS)的分布似乎也受到發(fā)病年齡的影響，EO-CRC患者相較于年齡≥70歲的CRC患者CMS1患病率較低(22%vs.23%)，CMS2患病率相似(43%vs.43%)，CMS4(22%vs.20%)患病率較高[29]。目前EO-CRC具體的分子機制尚不清楚，需要更多的基礎實驗研究及進一步的探索。

5 治療

盡管EO-CRC可能是不同于CRC的獨立個體，但目前EO-CRC的治療和CRC相似，沒有針對EO-CRC的特殊治療方案。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南指出，對于結腸癌家族史較長或年齡<50歲的患者，應考慮進行更廣泛的結腸切除術，對于<50歲散發(fā)性CRC的患者，節(jié)段性結腸切除術或直腸切除術是有效的治療方法，且建議仔細、定期監(jiān)測剩余的大腸組織[30]。Kneuertz等[18]研究EO-CRC患者的治療方式和預后，發(fā)現(xiàn)與老年CRC患者相比，更多的年輕患者接受化療，但在接受更多治療的情況下，年輕患者與老年患者相比，療效優(yōu)勢不明顯，相當多的年輕患者接受了具有潛在毒性的治療。Kolarich等[31]評估了2004—2014年間在美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中診斷的43 000多例EO-CRC的患者，顯示患有Ⅰ期疾病的早期發(fā)病患者更有可能接受NCCN指南推薦以外的放射治療，而在年輕患者中，Ⅱ期和Ⅲ期疾病的新輔助放化療與總體生存獲益無關。EO-CRC中MSI-H狀態(tài)更為常見，預后相對較好?？紤]到化療有可能會造成過度醫(yī)療，NCCN指南建議Ⅱ期患者都進行MSI/ MMR測試[32]。到目前為止，靶向治療EO-CRC的反應性還沒有得到明確的驗證，基于EO-CRC的分子生物學特性，靶向治療很可能成為EO-CRC治療上的突破[25]。關于EO-CRC的免疫治療，少有報道，免疫治療能否使得EO-CRC患者受益還需進一步實驗與臨床研究探討。綜上，EO-CRC的治療相對局限，包括了手術、化療、放療、靶向治療等，其中化療、放療及靶向治療在改善預后方面尚無強有力的證據(jù)支持。

6 預防策略

EO-CRC尚無最佳治療方案，所以針對危險因素早期預防尤為重要。針對CRC的相關危險因素，主要包括CRC家族史、炎癥性腸病、紅肉和加工肉類攝入、糖尿病、肥胖、吸煙、大量飲酒，對于EO-CRC的預防這些危險因素也同樣重要，可以早期干預的措施包括增加運動量、戒煙戒酒、攝入更多的膳食纖維和谷物等[33]，服用阿司匹林也屬于保護因素。值得關注的是，美國癌癥協(xié)會已將應接受腸鏡篩查的年齡從50歲調(diào)整至45歲，這也提示應該更積極地完善腸鏡的檢查?；谀壳昂Y查CRC技術的限制，萬深妹[34]利用甲基化的熒光MethyLight技術，初步確定可用于早期CRC識別的甲基化標志物：ZNF132、FBN1、NEUROD1、FAM72C、KCKQ5、C9orf50及ST8SIA4，這使得EO-CRC的預防有了明確的觀測指標。2020年《中國結直腸癌篩查與早診早治指南》[35]推薦評估為高風險的人群，在40～75歲就要接受CRC的篩查，最常見的篩查手段就是結腸鏡。雖然結腸鏡是篩查CRC的金標準，但因其屬于侵入性檢查，且需要做充分的腸道準備，故我國結腸鏡檢查的參與率不高，相比較而言，免疫法糞便隱血試驗(FIT)與新型風險評估篩查方案參與率更高[36]，可見開展健康宣教以提高我國結腸鏡檢查參與率也十分必要。

7 小結

EO-CRC的診治存在的主要問題如下：①國內(nèi)關于EO-CRC的關注及研究極少，但患者數(shù)不在少數(shù)，相關的診療指南需及時更新。②EO-CRC沒有明確的年齡定義，其分子細胞學研究太過表淺，需要深入探討以解釋其發(fā)病機制，在此基礎上進一步受益臨床。③EO-CRC的臨床研究數(shù)量偏少，大多數(shù)研究皆為回顧性分析。④現(xiàn)有的EO-CRC研究的結論尚存在矛盾之處，如EO-CRC與CRC的預后比較，還需要進一步驗證以得到準確的結論。

臨床工作中，我們要重視此類疾病，注重EO-CRC的健康宣教，加強患者對EO-CRC可干預危險因素的認識；完善診斷流程，做到早篩查、早診斷、早治療，嚴格按照《中國結直腸癌篩查與早診早治指南》[30]進行篩查及診治；科研方面，需重點關注EO-CRC的分子細胞學研究，探索其與CRC分子細胞學的異同，加大研究力度，關注有爭議的問題，得出準確的結論；此外，需廣泛開展更多的關于EO-CRC的大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，以便發(fā)現(xiàn)更好的治療方式。