局部晚期直腸癌新輔助放化療研究進展

薛珂， 宗丹， 詹夢娜， 孫強強， 陳潔， 何俠

結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結直腸癌的發(fā)病率高居所有惡性腫瘤中的第三，其死亡率也一躍超過肝癌成為了全球第二[1]。我國結直腸癌的發(fā)病率及死亡率亦分列第三及第五位，且呈明顯年輕化和上升趨勢[2]。與國外數(shù)據(jù)不同，我國的直腸癌較結腸癌發(fā)病率高，約占60%，且大多為中低位直腸癌[3]。由于直腸癌早期癥狀特異性不高，患者確診時大多為中晚期，可切除的Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌患者行根治術后的局部復發(fā)率依然有15%～65%，即便采用全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)術，Ⅲ期患者局部復發(fā)率亦高達20%～30%[4]。對于局部晚期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)(T3～4N0M0或TanyN+M0)，術前同步放化療聯(lián)合TME及術后輔助化療的“三明治”模式已成為當前的治療標準[5]。雖然上述手段對提高LARC患者的病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率、局部控制率(local control rate，LCR)、保肛率等已被證實，但對總生存(overall survival，OS)和無遠處轉移生存(distant metastasis free survival，DMFS)無明顯改善，故近年來LARC患者的新輔助放化療模式成為研究的一大熱點。本文就LARC近年來新輔助放化療模式的研究進展進行綜述。

1 新輔助放療模式

1.1 新輔助長程同步放化療 術前長程同步放化療(long-course concurrent chemoradiotherapy，LCCRT)是指放療總劑量為45.0～50.4 Gy，單次1.8～2.0 Gy，共25～28次的放療方案聯(lián)合氟尿嘧啶或其衍生物為基礎的化療方案，LCCRT結束后6～8周再行TME術。最初一項來自德國發(fā)表于2004年的CAO/ARO/AIO-094研究[6]顯示，術前LCCRT組相比于術后組，其5年局部復發(fā)率明顯降低(6%vs.13%，P=0.006)，且后續(xù)需行Miles術的194例患者中，完成術前放化療的患者肛門括約肌保留率也明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(39%vs.19%，P=0.004)。2012年這項研究的10年隨訪結果公布，盡管術前放化療組的10年局部累積復發(fā)率低于術后放化療組(7.1%vs.10.1%，P=0.048)，但OS、遠處轉移率(distant metastases rate，DMR)和無病生存(disease-free survival，DFS)率差異無統(tǒng)計學意義[7]。然而，NSABP-R03研究[8]顯示，在術前放化療組的5年局部復發(fā)率(local recurrence rate，LRR)低于術后放化療組(23.9%vs. 27.5%，P=0.0115)的同時，5年OS也高于術后放化療組(74.5%vs.65.6%，P=0.01)。臨床試驗FFCD92-03[9]和EORTC22921[10]則研究對比了行術前單純放療和術前LCCRT的Ⅱ/Ⅲ期可切除直腸癌患者。結果表明，對于可切除的直腸癌患者，術前同步放化療雖未能提高肛門括約肌保留率和長期生存率，卻顯著提高了pCR率和LCR，與術前單純放療相比還進一步降低了病理分期。故自2007年起，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南就推薦術前同步放化療作為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的優(yōu)先標準新輔助治療方案[11]。

1.2 新輔助短程放療 短程放療(short-course radiotherapy，SCRT)的總劑量為25 Gy，單次劑量為5 Gy，連續(xù)5 d，即刻手術方案要求于放療結束后1周內(nèi)手術，延遲手術方案則于放療結束后4～8周后再行手術。Bujko等[12]的研究表明LCCRT組的早期放射毒性較單純SCRT組高(18.2%vs.3.2%，P<0.001)，但pCR率明顯高于SCRT組(16.1%vs.0.7%，P<0.001)。不過這里的LCCRT組與手術間隔為4～6周，SCRT組則為7 d內(nèi)，兩組的OS、DFS、LRR和嚴重晚期毒性差異無統(tǒng)計學意義。Dutta等[13]回顧性分析了美國NCDB數(shù)據(jù)庫中共28 193例Ⅱ/Ⅲ期直腸癌病例，其中LCCRT組共27 988例(99%)，SCRT組為205例(1%)，兩組OS差異無統(tǒng)計學意義。值得一提的是，多因素分析提示兩組的pCR率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.533)，而放療和手術之間較長的間隔與較高的pCR率有關(P<0.001)。Bjuko等[14]的系統(tǒng)性綜述就曾得出延遲手術組的pCR相較即刻手術組高約10%。一項Meta分析[15]也顯示延遲手術組患者的pCR率和降期率均高于即刻手術組，同時延遲手術組卻有著更低的術后并發(fā)癥發(fā)病率。斯德哥爾摩Ⅲ期試驗[16]結果提示，SCRT延遲手術組的pCR率優(yōu)于同等延長間隔的LCCRT延遲手術組，卻縮短了治療時間從而提高了患者的依從性。而Yu等[17]的Meta分析顯示，新輔助放化療和手術之間的較長間隔雖可提高pCR率，卻對臨床療效或長期預后沒有顯著影響。

短程放療通過延遲放療至手術的間隔時間以提高術后pCR率及降期率是可行的。目前的研究中放療完成距手術的間隔時間多為4～8周，最佳間隔周數(shù)尚待進一步研究。在相同放療-手術間隔的情況下，單純SCRT的pCR率優(yōu)于LCCRT，并縮短了總體治療時間，提高了患者依從性。但在長期生存方面，無論哪種分割模式或手術間隔均差異無統(tǒng)計學意義。

2 新輔助化療模式-TNT模式

有學者認為，在傳統(tǒng)的新輔助治療模式下，術后輔助化療使得LARC患者等待全身治療的時間較長，且易導致腫瘤細胞早期轉移，故而他們提出將全部或部分術后輔助化療提至術前，以增加術前全身化療的強度[18]。全程新輔助治療(total neoadjuvant treatment，TNT)就是這樣一種治療策略，它在術前長程同步放化療/短程放療(LCCRT/SCRT)的基礎上額外加入了誘導化療或鞏固化療等新輔助化療(NeoCT)方案，主要分為兩種類型：LCCRT/SCRT-NeoCT-TME和NeoCT-LCCRT/SCRT-TME。不論順序如何，這兩種治療模式均是為了達到早期控制微轉移灶，降低DMR，改善患者的長期生存等目的。

2.1 LCCRT/SCRT-NeoCT-TME 2015年，一項多中心Ⅱ期非隨機試驗[19]評價了LCCRT-NeoCT-TME方案的療效，共計259例Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直腸癌患者被分為4組，所有患者均接受相同的LCCRT方案治療，第1組患者在標準LCCRT治療基礎上不額外添加新輔助化療，第2～4組的患者在放化療和手術之間分別增加了2個、4個、6個周期的mFOLFOX6方案行新輔助鞏固化療。結果顯示，pCR率與NeoCT的周期數(shù)呈正相關性(P=0.003 6)，各組術后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。然而Fang等[20]的研究進一步證實，在新輔助CRT后，LARC患者增加鞏固性卡培他濱化療而不延長CRT到手術的間隔似乎不會影響pCR或短期結局，但由于他們研究中的鞏固NeoCT方案僅為卡培他濱單藥，亟需多藥化療方案的試驗對他們的結論加以佐證。

此外,短程放療聯(lián)合鞏固化療的新輔助治療模式也是一種嘗試。Polish Ⅱ試驗[21]于2016年對比了術前短程放療聯(lián)合鞏固化療(SCRT-CCT)與術前長程同步放化療(LCCRT)的療效，515例隨機分配至LCCRT組與SCRT-CCT組，均采用FOLFOX方案。SCRT-CCT組相較于LCCRT組在保持急性不良反應率較低(75%vs.83%，P=0.006)的同時，還提高了3年OS(73%vs.65%，P=0.046)，其pCR率則與LCCRT組相比差異無統(tǒng)計學意義(16%vs. 12%，P=0.17)。Wu等[22]的Meta分析則顯示，與LCCRT相比，SCRT/CCT增加了pCR率(RR=1.74，95%CI:1.41～2.15，P<0.01)和DFS(RR=1.10，95%CI:1.02～1.18，P=0.01)，但兩組的OS及毒性反應差異無統(tǒng)計學意義。此外近年還有兩項探索大分割短療程放療聯(lián)合鞏固化療在LARC患者中價值的大型研究。一項為著名的RAPIDO研究[23]，該研究入組條件為臨床分期T4a～bN2，伴腸壁外脈管侵犯(EMVI+)或直腸系膜筋膜受累(MRF+)或側方淋巴結轉移等高危條件的初治原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者。試驗組采用短程大分割放療(5 Gy×5)序貫6周期CAPOX或9周期FOLFOX4方案化療，標準治療組則采用常規(guī)長程同步放化療。研究的主要終點為3年疾病相關治療失敗(disease related treatment failure，DrTF)率，包括局部復發(fā)、遠處轉移、腫瘤相關死亡這3個結局。最終結果顯示，試驗組的3年DMR(19.8%vs. 26.6%，P=0.004)和DrTF率(23.7%vs. 30.4%，P=0.02)均低于標準治療組，還pCR率(27.7%vs.13.8%，P<0.001)高于標準組。另一項則為STELLAR研究[24]，試驗組采用短療程放療(5 Gy×5)聯(lián)合4周期CAPOX方案鞏固化療，對照組依舊為長程同步放化療組，最新數(shù)據(jù)于今年3月更新，結果顯示試驗組總CR率更高，3年DFS也高于對照組(64.5%vs.62.3%，HR=0.88，P<0.001)，兩組DMFS和LRR雖差異無統(tǒng)計學意義，但試驗組3年OS高于對照組(86.5%vs.75.1%，P=0.033)?？梢?，術前短程放療聯(lián)合鞏固化療有望成為高危LARC的標準新輔助治療模式。

2.2 NeoCT-LCCRT/SCRT-TME 部分學者在LCCRT/SCRT-NeoCT-TME的基礎上做了新的嘗試，將新輔助化療提至同步放化療前作為誘導化療，以期降低DMR并獲得較好的預后。紐約紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心(MSKCC)的一項大宗病例的回顧性對照研究[25]納入了628例LARC患者，其中320例按常規(guī)的“三明治”模式接受治療，308例按TNT模式(FOLFOX/CAPOX方案誘導化療序貫同步放化療)治療。TNT隊列中按計劃接受處方劑量化療的患者多于常規(guī)隊列。完全緩解(complete response，CR)，包括治療后6個月的pCR和臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)，在常規(guī)治療隊列中占21%，在TNT隊列中占36%，兩隊間的DMFS差異無統(tǒng)計學意義。近年來的一項Ⅲ期多中心臨床研究PRODIGE 23同樣將患者分為了常規(guī)治療組與TNT治療組。常規(guī)治療組患者接受術前LCCRT和TME術及為期6個月的術后輔助化療，TNT組患者則先接受6周期的mFOLFIRINOX誘導化療，后續(xù)治療同常規(guī)治療組但輔助化療僅持續(xù)3個月。最終結果顯示：常規(guī)治療組和TNT組的ypT0N0發(fā)生率分別為11.7%和27.5%(P<0.001)。TNT組的3年DFS較常規(guī)治療組增加(75.7%vs. 68.5%，HR=0.69，P=0.034)，3年DMFS也增高(78.8%vs.71.7%，HR=0.64，P<0.02)，OS數(shù)據(jù)尚待觀察[26]。

全程新輔助治療作為傳統(tǒng)新輔助放化療模式的一種替代療法現(xiàn)在得到了NCCN的支持[27]。多篇Meta分析顯示，TNT具有增強患者依從性，降低腫瘤分期，盡早消滅隱匿性微轉移灶等方面的優(yōu)勢，并有助于評估LARC患者的化學敏感性[11.28-30]。與傳統(tǒng)療法相比，采用TNT治療的患者可以實現(xiàn)更高的pCR率[31-32]。尤其是對于具有高危因素的LARC患者，TNT方案獲得的高pCR率有助于他們的器官保留(organ preservation，OP)[33]。目前，TNT模式尤其是新輔助鞏固化療的加入對患者遠期生存指標的改善初見成效，仍需在未來的研究中進一步探索TNT對疾病復發(fā)和患者生存的長期影響。

3 觀察和等待策略

病理結果是評判新輔助治療療效的金標準，LARC患者的病理需通過手術來獲得，但對于CR患者，手術不僅增加了相關并發(fā)癥的風險，還降低了患者的生活質(zhì)量，TME手術是否必要值得探討。

Habr-Gama等[34]率先引入了觀察和等待(watch and wait，W&W)策略，研究結果顯示切除組的5年OS和DFS分別為88%和83%，觀察組則分別高達100%和92%。10年隨訪數(shù)據(jù)顯示，獲得cCR后放棄手術的患者OS為97.7%，DFS為84%。一項基于國際多中心的研究[35]也報告了選擇W&W策略的cCR患者的良好預后：5年OS為85%，5年疾病特異性生存率為94%，只有8%的患者在5年內(nèi)發(fā)生遠處轉移。自2018年開始，ESMO指南[36]建議將“觀察和等待”作為新輔助治療后的下一個治療策略，即對達cCR的 LARC患者可采取嚴密隨訪以代替手術治療。該領域最大的研究OPRA研究[37]納入了經(jīng)MRI診斷為Ⅱ期或Ⅲ期可手術的LARC患者，將患者隨機分配至誘導新輔助化療(INCT)組和鞏固新輔助化療(CNCT)組，TNT后8～12周進行復查重新分期。對完全緩解或接近完全緩解的患者采取W&W策略，緩解不完全者行TME術，并將既往接受傳統(tǒng)“三明治”模式治療的LARC患者作為歷史對照組。研究結果表明：兩組采用TNT方案患者的DFS與歷史對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義，且新輔助化療與同步放化療的順序不影響OS及DMFS，但TNT聯(lián)合W&W策略使得半數(shù)LARC患者的達到了器官保留，且CNCT組在器官保留方面優(yōu)于INCT組(0.59vs. 0.43，P=0.007)。Huisman等[38]研究對比了2009—2015年和2015—2018年同一中心接受新輔助放化療的LARC患者，區(qū)別在于后者接受了結構性多學科反應評估，可選擇W&W策略，結果也顯示W(wǎng)&W策略降低了非必要手術率(P<0.001)。盡管很多研究揭示了W&W策略的優(yōu)勢，也有研究的結果截然相反。Smith等[39]2019年的一項研究顯示，相比于cCR后選擇W&W的隊列，接受TME后達到pCR的隊列遠期結局更好，W&W組有22例局部復發(fā)，TME組則未見復發(fā)病例。兩組的5年OS相差21%，5年DFS相差17%，W&W組的預后差于TME組，可見W&W策略在長期預后中的價值仍有待進一步實踐研究。

眾多研究證明了W&W策略的可行性，TNT治療達到cCR后施行的W&W策略為很高比例的患者實現(xiàn)了器官保留，且不影響生存率[40]。采用該策略需要注意的問題也不少，首先，臨床應用中患者對密切隨訪的依從性無法保證；此外，復查時對于cCR的判斷主要依賴直腸指診、結直腸鏡檢及MRI等檢查，較為主觀，期待未來能有相關研究建立相對客觀的cCR評判標準。

4 小結

術前長程同步放化療聯(lián)合TME術加術后輔助化療的“三明治”療法是指南推薦的LARC患者的標準療法，而短程放療聯(lián)合手術尤其是延遲手術間隔可以提高術后pCR率及降期率，無法耐受術前長程放化療的局部晚期直腸癌患者選擇短程放療具有可行性，但最佳間隔時間尚待進一步研究。全程新輔助療法有望提高局部控制率、無遠處轉移生存和總生存，且能進一步提高病理緩解率，而新輔助化療具體運用時機的對比研究仍舊較少，有待更多的前瞻性研究驗證。在新輔助放化療與手術之間增加適合“W&W”治療策略對患者的器官保存具有重大意義，cCR則亟需建立足夠客觀的評價標準，以期為“W&W”策略篩選合適的人群。

LARC患者的異質(zhì)性十分明顯，近年來，隨著有效治療手段的多樣化，各類指南也在逐漸細化對患者的危險分層，包括T分期、N分期、腫瘤類型、腫瘤距肛周的距離、環(huán)周切緣狀態(tài)、MRF狀態(tài)、EMVI狀態(tài)等，以期為不同患者選擇最適合的治療方案。TNT模式和W&W策略的出現(xiàn)均是為了在維持或改善療效的同時，提高患者的遠期預后與生活質(zhì)量。多學科聯(lián)合治療是大勢所趨，LARC的治療也必將從規(guī)范化逐步走向個體化。