肝動脈灌注化療在肝癌圍手術期的應用及研究進展

趙榮策， 韋瑋， 李少華， 郭榮平

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，是目前我國發(fā)病率第5位以及致死率第2位的惡性腫瘤，嚴重威脅著我國人民的生命健康[1]。手術切除仍是目前最有效的肝癌根治性治療手段，但手術治療面臨兩大主要困境：一是手術比例偏低，我國肝癌初診患者手術比例不到30%；二是術后復發(fā)率過高，術后5年復發(fā)率高達80%[2]。所以，如何使更多的肝癌患者獲得手術機會以及降低術后復發(fā)風險，仍是眾多學者仍在積極探索的問題。

肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)最初由日本學者提出，采用以順鉑/5-FU為基礎的方案，并作為伴門靜脈癌栓肝癌的標準治療納入日本的肝癌指南[3]。近年來，國內學者對HAIC的操作技術和化療方案予以改進，并證實以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX化療方案能夠明顯提高腫瘤反應率，顯示出較好的安全性與有效性，且操作簡單、易于普及，逐漸受到越來越多的關注，應用也越來越廣泛。HAIC除單獨使用外，與其他治療方式的聯(lián)合療法在肝癌的圍手術期治療領域也表現(xiàn)出不俗的治療效果。本文就FOLFOX-HAIC及以其為基礎的聯(lián)合治療在肝癌的術前新輔助治療、轉化降期治療和術后輔助治療等方面的應用及研究進展進行了整理。

1 HAIC的理論基礎及用藥方案演變

HAIC治療肝癌的理論基礎是基于肝臟獨特的血供特點：有別于其他器官，肝臟具有獨特的雙重血供，正常肝組織的血供有1/4來源于肝動脈，另3/4來源于門靜脈，而肝癌組織的血供絕大部分(約90%)由肝動脈供應，極少部分來自門靜脈(約10%)。從理論上，HAIC是通過肝動脈對腫瘤持續(xù)灌注高濃度細胞毒性藥物，可以發(fā)揮最大限度的殺傷作用，減少對正常肝臟組織造成的不良反應。由于藥物通過肝臟的首過效應，對全身器官造成的影響將會更少[4]。

早在20前，日本、韓國學者率先嘗試以順鉑為基礎的化療方案開展HAIC治療肝癌，在其既往的研究中，HAIC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)達到27.6%～40.5%[5-7]。因此，以順鉑為基礎的HAIC治療被日本的肝癌指南推薦為伴門靜脈癌栓肝癌的標準治療方案。相比于當時晚期肝癌唯一的藥物索拉非尼，這一HAIC方案能否延長晚期肝癌患者的生存期，研究結果尚存在很大爭議[8-10]。2013年由我國主導完成的EACH研究首先證明了FOLFOX系統(tǒng)性化療方案治療肝癌的有效性和安全性[11]。中山大學腫瘤防治中心趙明教授等率先報道將FOLFOX方案用于HAIC治療，總有效率高達79.6%，明顯優(yōu)于索拉非尼[12]。以上研究顯示，F(xiàn)OLFOX-HAIC治療局部晚期肝細胞癌效果顯著，不良反應較輕，且耐受性良好。國內其他中心相繼開展的研究也證實了該治療方法的有效性與安全性，因此國內HAIC治療目前大都采用FOLFOX化療方案。

2 HAIC在術前新輔助治療中的應用

肝癌術前是否需行新輔助治療或哪些人群需要新輔助治療以及新輔助治療的手段目前尚無統(tǒng)一的意見，越來越多的臨床研究正在積極探索新輔助治療的療效。肝癌新輔助治療的目的是在手術前進行干預，以期降低可切除肝癌的術后復發(fā)率，改善患者的長期預后。新輔助治療的療效已在其他實體腫瘤中得以證實，例如乳腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌等[13-15]。盡管肝癌新輔助治療目前尚缺乏充足的高級別證據(jù)支持，但鑒于肝癌高轉移性、術后復發(fā)率高的特點，探索新的策略以提高療效十分必要。

中山大學腫瘤防治中心郭榮平團隊在2021年ASCO會議上口頭匯報了一項前瞻性、隨機對照、Ⅲ期臨床研究的結果，對超米蘭標準可切除的BCLC A/B期肝細胞癌患者術前予以新輔助FOLFOX-HAIC治療能夠改善患者的預后。研究結果顯示，HAIC新輔助治療組1年、2年和3年總生存率分別為92.9%、78.6%和63.5%，而單純手術組相應分別為79.5%、62.0%和46.3%(P=0.016)。HAIC新輔助治療組6、12、18個月無進展生存率分別為77.6%、50.4%和47.4%，單純手術組分別為52.7%、42.8%和34.8%(P=0.017)。HAIC新輔助治療組患者的總生存期(overall survival，OS)和無復發(fā)生存期(recurrence free survival，RFS)均優(yōu)于單純手術組。另外，術后病理結果顯示，HAIC新輔助治療組的病理學完全緩解率達到10.1 %，術前新輔助HAIC還可有效降低微血管侵犯(micro vascular invasion，MVI)的發(fā)生率。該研究的初步結果顯示了FOLFOX-HAIC新輔助治療在改善超米蘭標準肝癌患者預后方面具有一定優(yōu)勢[16]。該研究的入組人群是超米蘭標準可切除肝癌，因腫瘤>5 cm容易發(fā)生MVI，受肝臟體積和解剖結構影響難以保證足夠的手術切緣，該研究為探索肝癌新輔助治療提出了獲益人群標準。

此外，也有部分學者嘗試開展圍繞肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、放療、系統(tǒng)治療的肝癌新輔助治療的臨床研究。盡管Meta分析顯示術前新輔助TACE治療對改善肝癌患者術后的長期生存沒有明顯影響[17]，但也有研究報道，對直徑超過10 cm的大肝癌患者，術前新輔助TACE組的中位OS(32.8個月vs.22.3個月，P=0.035)與中位RFS(12.9個月vs.6.4個月，P=0.016)均較單純手術組明顯延長，且并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯差異[18]。上海程樹群團隊開展的一項關于肝癌術前新輔助放療的前瞻性隨機對照研究結果表明，對伴門靜脈癌栓且可手術切除的HCC患者，新輔助放療組的6個月、12個月、24個月的總生存率分別為89.0%、75.2%，27.4%，優(yōu)于單純手術組的81.7%、43.1%、9.4%，兩組差異有統(tǒng)計學意義[19]。靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的療法在晚期肝細胞癌治療中顯示出不俗的效果，能夠明顯延長患者的OS和無進展生存期(progression free survival，PFS)，但是這些方案能否在肝癌的新輔助治療中取得效果，還需后續(xù)大規(guī)模臨床研究的證實。

3 HAIC在術前轉化降期治療中的應用

肝癌轉化治療包括因殘肝體積不足等外科技術層面的轉化和外科療效不優(yōu)于其他手段的腫瘤學層面的轉化，部分適應證與術前新輔助和降期治療有重疊人群。通過局部與全身的綜合治療手段，讓肝癌患者減少腫瘤負荷，實現(xiàn)從不可切除向可切除的轉化和外科療效的提升。

3.1 HAIC單一療法 研究顯示，與TACE相比，HAIC在大肝癌治療中的ORR更高，有更好的縮瘤效果，這為大肝癌縮小后進行切除手術提供了更多的機會[20]。2017年中山大學腫瘤防治中心石明團隊報道了對比FOLFOX-HAIC與TACE治療不可切除的大肝癌的前瞻性非隨機隊列研究，其中HAIC組納入38例患者，而TACE組41例，結果顯示HAIC組患者的部分緩解率明顯高于TACE組(52.6%vs.9.8%，P<0.01，RECIST 1.1)，最終HAIC組13例患者接受了根治性肝癌切除術(HAIC/TACE=10/3，P<0.05)[21]。石明團隊后續(xù)開展的開放標簽、多中心、隨機對照研究中，不可手術的大肝癌患者按1∶1隨機分配為HAIC組(n=159)或TACE組(n=156)接受治療，結果顯示HAIC組患者ORR更高(46%vs.18%，P<0.001)，中位PFS更長(9.6個月vs.5.4 個月，P<0.001)，手術轉化率更高(24%vs.12%，P=0.002)；同時，HAIC組的嚴重不良事件發(fā)生率也更低(19%vs.30%，P=0.03)[22]。

2019年一項來自韓國Lee等的回顧性研究中，103例晚期HCC患者接受順鉑聯(lián)合5-FU化療方案的HAIC轉化治療后，早期ORR和疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為36.3%和81.4%，晚期ORR和DCR分別為26.4%和47.2%。12例(11.7%)患者在HAIC轉化后接受根治性肝癌切除術，相比僅接受HAIC治療的患者，這部分患者的生存獲益更為顯著[中位OS(37±6.6)個月vs.(13.0±1.4)個月，P<0.01]。肝切除術后1年、3年、5年無復發(fā)生存率分別為58.3%、36.5%、24.3%。后續(xù)的多因素分析顯示，HAIC轉化降期后進行根治性切除術是唯一與生存相關的獨立預后因素(P<0.01)[23]。

3.2 HAIC聯(lián)合放療 伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌接受手術后的復發(fā)風險很高，預后往往較差。一項來自日本的回顧性研究結果顯示，對伴門靜脈癌栓不可切除的晚期肝癌進行HAIC聯(lián)合放療的轉化降期治療，其中有13.5%(7/52)的患者轉化成功并接受了后續(xù)的手術治療，且轉化切除組患者的3年總生存率顯著高于非手術組(71%vs.18%，P=0.003)[24]。另一項韓國的回顧性研究中，98例伴門靜脈癌栓的肝癌患者在接受HAIC聯(lián)合放療的轉化治療后，其中26例患者接受了手術治療，并且轉化治療組患者的總生存期相較于直接手術組顯著延長(62個月vs.15個月，P=0.006)[25]。

3.3 HAIC聯(lián)合靶向藥物治療 中山大學腫瘤防治中心石明團隊的一項前瞻性、隨機對照Ⅲ期臨床研究比較了FOLFOX-HAIC聯(lián)合索拉非尼與索拉非尼單藥治療晚期肝癌的療效差異，結果顯示聯(lián)合治療組患者中位OS(13.37個月vs.7.13個月，P<0.001)、PFS(7.03個月vs.2.60個月，P<0.001)和ORR(40.80%vs.2.46%，P<0.001)均顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療組，并且HAIC聯(lián)合索拉非尼治療組中16例患者轉化成功并接受了根治性肝癌切除術，其中3例病理證實完全緩解，而索拉非尼單藥治療組中僅有1例患者接受了根治性手術切除，HAIC聯(lián)合索拉非尼顯著提高手術轉化成功率(12.8%vs.0.8%，P<0.001)[26]。廣東省人民醫(yī)院陳曉明團隊在2020年ASCO會議上展示的一項回顧性研究分析了24例接受FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療晚期HCC的臨床療效，結果表明ORR(mRECIST)和DCR分別為66.7%和79.2%，顯示出不俗的治療效果[27]。

3.4 HAIC聯(lián)合免疫治療 中山大學腫瘤防治中心陳敏山團隊在2020年的美國ASCO年會上匯報了一項前瞻性、非隨機對照Ⅱ期隊列研究，研究者將局部晚期、潛在可手術切除的肝癌(局限在半肝且門靜脈分支受侵)患者，非隨機分至FOLFOX-HAIC與信迪利單抗聯(lián)合治療組(24例)與單純HAIC組(9例)，在聯(lián)合治療組的21例可評價患者中有2例(9.5%)經病理證實完全緩解，7例(33.3%)部分緩解；而單純HAIC組的5例可評價患者中有2例部分緩解(40%)。該研究說明FOLFOX-HAIC聯(lián)合信迪利單抗治療局部晚期、潛在可切除的肝癌安全有效，具有較高的手術轉化率[28]。

3.5 HAIC聯(lián)合TACE TACE目前仍是晚期肝癌中應用最廣泛的局部治療手段。有學者嘗試在FOLFOX-HAIC的基礎上再聯(lián)合傳統(tǒng)TACE治療(cTACE-HAIC)。中山大學腫瘤防治中心元云飛團隊在一項納入83例潛在可手術切除的HCC患者的回顧性研究中分析比較了cTACE與cTACE-HAIC治療的效果，結果顯示：cTACE-HAIC組的手術轉化率(48.8%vs.9.5%，P<0.001)、ORR(65.9%vs.16.7%，P<0.001，mRECIST)、PFS(HR=0.38，95%CI：0.20～0.70，P=0.003)均優(yōu)于cTACE組。

3.6 HAIC與多種方法的聯(lián)合 中山大學腫瘤防治中心顧仰葵團隊在2021年ESMO年會上報道了他們一項前瞻性、單臂、Ⅱ期臨床研究，26例BCLC C期肝癌患者接受FOLFOX-HAIC聯(lián)合阿帕替尼、卡瑞麗珠單抗的聯(lián)合治療后，16例(61.5%)患者達到部分緩解(RECIST 1.1)，6個月PFS率為73.7%，12個月OS為90.7%[29]。中山大學腫瘤防治中心石明團隊在2021年ASCO會議上報道了FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼、特瑞普利單抗一線治療晚期肝癌的臨床研究(LTHAIC研究)，結果顯示ORR率達到66.7%(mRECIST)，5例(13.9%，n=36)達到完全緩解，8例(22.2%)患者后續(xù)接受根治性肝癌切除術，經病理證實4例腫瘤完全壞死[30]。天津張倜團隊在2021年ASCO年會上報道，34例晚期肝癌患者接受HAIC聯(lián)合靶向藥物(侖伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼)和PD-1單抗(信迪利抗抗、卡瑞麗珠單抗)聯(lián)合治療后，在可評估的25例患者中，ORR高達96%(mRECIST)，14例(56%)患者后續(xù)接受了根治性手術，經病理證實完全緩解率達到28%(7/25)[31]。以上研究結果表明，F(xiàn)OLFOX-HAIC聯(lián)合靶向藥物以及免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合療法在晚期肝癌治療中顯示出更令人驚喜的效果。

4 HAIC在術后輔助治療中的應用

肝癌切除術后5年內的復發(fā)率高達80%，術后復發(fā)率偏高始終是非常棘手的問題，嚴重阻礙進一步改善肝癌患者的長期預后。術后輔助治療是指針對伴有高危復發(fā)因素的患者在手術后預防性地予以輔助治療，以降低腫瘤復發(fā)風險，改善患者預后。目前尚無足夠證據(jù)表明，術后輔助治療可以給所有的肝癌術后患者帶來生存獲益，而對有病灶殘留、多結節(jié)腫瘤、腫瘤最大直徑>5 cm、以及合并MVI等具有高危復發(fā)因素的肝癌患者，有必要進行術后輔助治療以降低復發(fā)風險已逐漸成為外科學界的共識[32]。

TACE是現(xiàn)今在高危復發(fā)肝癌中較為廣泛使用的術后輔助治療手段。在2022年版《原發(fā)性肝癌診療指南》中，針對伴有高危復發(fā)因素的患者，術后輔助性TACE治療作為Ⅱ類證據(jù)被推薦使用[32]。兩項隨機對照臨床研究的結果均表明術后輔助性TACE具有降低復發(fā)率、延長生存的療效[33-34]。

中山大學腫瘤防治中心郭榮平團隊開展的一項前瞻性、隨機對照試驗中，根治性肝癌切除術后經病理證實伴有MVI的127例肝癌患者按1∶1比例隨機分配到HAIC輔助治療組(n=63)和不接受輔助治療的觀察組(n=64)，輔助治療組在術后接受2個周期的預防性FOLFOX-HAIC治療，結果顯示HAIC輔助治療組6個月、12個月和18個月的總生存率顯著優(yōu)于觀察組(100.0%vs.94.5%，97.7%vs.89.6%，97.7%vs.78.5%，P=0.037)，同時HAIC輔助治療組6個月、12個月和18個月的無復發(fā)生存率也顯著優(yōu)于觀察組(84.7%vs.62.9%，61.8%vs.48.1%，58.7%vs.38.6%，P=0.023)。亞組分析顯示對于超過米蘭標準、多發(fā)腫瘤、最大徑超過5 cm以及低分化的肝癌患者，術后輔助FOLFOX-HAIC對于降低復發(fā)風險，改善患者長期預后的獲益更大[35]。

一項Meta分析顯示肝癌切除術后實施輔助性HAIC能夠降低復發(fā)風險并提高患者的OS和RFS。該分析總共納入了11項研究合計680例肝癌患者，其中單純手術組355例，術后輔助HAIC組325例，雖然各項研究中所使用的灌注化療方案和周期有所不同，但結果顯示輔助HAIC組的中位OS(54.94個月vs.31.5個月，P<0.05)和中位RFS(16個月vs.7.2個月，P<0.01)均優(yōu)于單純手術組，同時術后1年(RR=0.54，95%CI：0.31～0.94，P<0.05)、3年(RR=0.53，95%CI：0.41～0.69，P<0.01)、5年(RR=0.69，95%CI：0.58～0.83，P<0.01)生存率均顯著優(yōu)于單純手術組[36]。

Hsiao等[37]報道的一項回顧性研究共納入221例肝癌患者，其中61例患者在接受根治性切除術后接受至少1個周期的輔助性HAIC治療，灌注方案為順鉑、5-FU和表阿霉素的化療方案，另外160例患者單純接受切除手術治療。結果顯示，輔助HAIC組中位OS(56.4個月vs.56.9個月，P>0.05)和中位RFS(50.6個月vs.54.5個月，P>0.05)與單純手術組差異無統(tǒng)計學意義。進一步亞組分析中，研究者根據(jù)腫瘤情況將其分為A(多發(fā)結節(jié)相距較近或巨大肝癌伴多個衛(wèi)星灶)、B(兩個及以上的結節(jié)分散在不同肝段)兩型。結果顯示，A型患者的預后獲益明顯優(yōu)于B型患者(中位OS：85.06個月vs.41.53個月，P<0.01)；另外，多結節(jié)腫瘤合并MVI的患者也能從輔助性HAIC治療中顯著獲益(中位OS：69.7個月vs.54.6個月，P<0.05)。

門靜脈癌栓是肝癌切除術后復發(fā)的高危因素。一項來自日本的多中心、回顧性研究納入分析了共400例伴門靜脈主干或門靜脈一級分支癌栓并接受了根治性切除術的肝癌患者。該研究中134例患者在術后接受了6個月的輔助性HAIC治療，灌注方案為FP方案(順鉑聯(lián)合5-FU)；另266例患者僅接受切除手術。結果顯示輔助性HAIC組的中位OS(28.1個月vs.18.7個月，P<0.05)和中位RFS(9.3個月vs.5.4個月，P<0.05)均明顯優(yōu)于單純手術組。多因素分析結果顯示，PIVKA-Ⅱ、腫瘤直徑及接受輔助性HAIC治療是影響預后的獨立危險因素[38]。

5 總結及展望

手術切除仍是目前根治肝癌最有效的手段，如何提髙肝癌的手術切除率并降低術后復發(fā)風險是臨床上亟待解決的難題。近年來FOLFOX方案的HAIC治療及以其為核心的聯(lián)合治療，無論是作為術前降期和轉化的治療手段，還是對伴有高危復發(fā)因素患者的術后輔助治療，都顯示出可喜的治療效果。盡管已有較多的研究結果顯示FOLFOX-HAIC和以其為基礎的聯(lián)合治療能夠改善肝癌患者的預后，延長生存時間，但目前仍缺乏大型隨機對照試驗數(shù)據(jù)的有力支持?，F(xiàn)階段已有大量HAIC相關的臨床研究陸續(xù)開展，我們有理由相信，將會有更多更有力的證據(jù)證明HAIC在肝癌圍手術期的應用價值。