婦科惡性腫瘤與腸道菌群關(guān)系的研究進展

彭雪， 徐友娣

近年來，隨著基因測序技術(shù)的成熟和國際聯(lián)盟的建立，腸道菌群的研究領(lǐng)域越來越受到研究者的重視[1]。目前，大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與婦科惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在聯(lián)系，菌群正常代謝過程或菌群失調(diào)的過程都對婦科惡性腫瘤的進展起到一定影響。隨著生活方式逐漸地改變和人口趨于老齡化，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升[2]，其中以宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌最為常見。到目前為止，除宮頸癌病因比較明確，是由高危人乳頭狀瘤病毒持續(xù)感染引起，子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的病因并不十分明確。本文通過總結(jié)現(xiàn)有的研究成果，旨在探討婦科惡性腫瘤的治療和輔助治療新的思路。

1 正常腸道菌群

正常健康的腸道微生物群以厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門和梭桿菌門為主，它們占腸道總微生物群的90%，在組成和相對豐度方面處于動態(tài)平衡[3]。正常菌群的存在不僅構(gòu)成腸道的保護屏障，同時參與腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)合成和吸收代謝，還起到免疫和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的作用。菌群產(chǎn)生的消化酶在參與分解難以消化的碳水化合物和蛋白質(zhì)的過程中，產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)，而SCFA在阻礙機會致病菌定植的同時，還能激活腸道上皮的再生修復(fù)功能，刺激抗菌肽的產(chǎn)生，具有抗腫瘤活性[4]；菌群還能參與微量元素的合成和吸收，協(xié)同膽汁酸來完成脂肪代謝過程中的腸肝循環(huán)。腸道菌群還通過產(chǎn)生細菌素來抵抗病原微生物定植和擴張。細菌素是一種具有抑菌活性的多肽或前體多肽，由核糖體合成，在腸道中主要以致病性變形菌和放線菌為目標[5]。腸道細菌產(chǎn)生的一些其他代謝物也在腫瘤的發(fā)生中起到了重要作用，如尸胺和腐胺可能對生理和致病過程起著截然不同的影響，尸胺可抑制乳腺癌的增殖、侵襲性和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進程[6]，而腐胺與之相反，對腫瘤侵襲性的增加起到促進作用。另外還有吲哚丙酸，是在產(chǎn)孢梭菌中的色氨酸酶轉(zhuǎn)化色氨酸的過程中產(chǎn)生，清除自由基的同時還能夠有效地保護腸道屏障[7]。由此可見，穩(wěn)定的腸道菌群環(huán)境對機體的健康至關(guān)重要。

2 腸道菌群失調(diào)

而當腸道菌群受到宿主本身及外界環(huán)境因素的影響時，其多樣性和穩(wěn)定性下降，機會致病菌可能過度生長，導(dǎo)致炎癥性腸病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征甚至癌癥等疾病的發(fā)生。研究表明，腸道中致病菌的增加與SCFA的減少存在聯(lián)系[8]。Zou等[9]學(xué)者闡明了腸道菌群失調(diào)還可以降低腸道中膽汁酸的濃度，法尼醇X受體(farnesol x receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(TGR5)在初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸的過程中被激活，從而開啟信號傳導(dǎo)通路，而當菌群失調(diào)時，F(xiàn)XR和TGR5激活效應(yīng)削弱，膽汁酸代謝減弱，導(dǎo)致代謝紊亂，從而促進炎癥甚至腫瘤的發(fā)展。在Cerf-Bensussan等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變是通過微生物相關(guān)分子模式(microbe-associated molecular pattern，MAMP)及其激活模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)來調(diào)節(jié)包括白細胞介素17(interleukin-17，IL-17)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)等促炎細胞因子的增殖，從而增強炎性反應(yīng)。研究證實小腸細菌過度增長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)不僅與多種胃腸道和非胃腸道疾病如炎癥性腸病、胰腺炎、乳糜瀉和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生相關(guān)，還與結(jié)腸及盆腔惡性腫瘤的發(fā)生息息相關(guān)[11]。

3 腸道菌群與婦科惡性腫瘤的相關(guān)性

3.1 腸道菌群與宮頸癌 宮頸癌發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中占第一位，病因是高危人乳頭狀瘤病毒持續(xù)感染引起，但導(dǎo)致病毒持續(xù)感染的眾多危險因素及相互的作用機制尚不十分明確。有學(xué)者曾闡明梭桿菌引起了IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子β1的高表達，從而干擾了細胞因子介導(dǎo)的免疫抑制腫瘤的過程[12]。Wang等[13]學(xué)者首次對宮頸癌患者腸道菌群的改變作出了研究，研究結(jié)果顯示宮頸癌患者腸道菌群中的變形桿菌比例顯著升高，而厚壁菌的豐度相對較低，7個菌種與正常對照組相比在相對豐度上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，包括志賀菌、羅氏菌、假單胞菌、藍綠藻菌、毛螺菌、多爾氏菌及琥珀酸弧菌，但在Alpha多樣性方面雖具有增加趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義。同時通過線性判別分析效應(yīng)值表明變形菌門和副桿菌屬、志賀菌和羅斯菌可能是宮頸癌新的潛在生物標志物。還有Sims等[14]學(xué)者也對42例宮頸癌患者和46名健康對照者的糞便微生物組進行了比較，結(jié)果表明宮頸癌組中普氏菌、卟啉單胞菌和小桿菌的含量顯著增加。根據(jù)這兩項研究我們可以推斷，腸道微生物組可以通過MAMP介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和toll樣受體(toll-like receptors，TLR)的激活來影響宮頸癌的發(fā)展。Sarenac及他的同事闡明了腸道微生物群產(chǎn)生的熊去氧膽酸等代謝產(chǎn)物對宮頸癌的保護作用[15]。他們在實驗?zāi)Ｐ椭嘘U述了次級膽汁酸的作用，這些分子可能通過3種主要機制觸發(fā)宮頸癌細胞系的凋亡：①c-jun氨基末端激酶(jun nterminal kinase，JNK)/轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)信號通路的激活；②核因子激活的B細胞的k-輕鏈增強(NF-κB)的調(diào)節(jié)；③促凋亡基因如Bax的激活。在這些研究的基礎(chǔ)上，最近研究者又發(fā)現(xiàn)與健康對照人群相比，在早期宮頸癌患者的糞便樣本中可以觀察到大量普氏菌，提出了普氏菌屬、瘤胃球菌屬和梭菌屬可能與早期宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險有關(guān)。研究者以此為依據(jù)制定了7種特定的生物標志物并開發(fā)了一套早期宮頸癌預(yù)測模型，提出了腸道微生物群可用作預(yù)測宮頸癌早期階段的潛在生物標志物，而這個預(yù)測模型潛在的診斷應(yīng)用價值需要在更大規(guī)模的研究中得到證實[16]。

3.2 腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌在婦科惡性腫瘤中的發(fā)病率僅次于宮頸癌，分為I型和Ⅱ型，其病因尚不完全明確，I型又稱雌激素依賴型，其發(fā)生的危險因素包括胰島素抵抗、肥胖等，而腸道菌群失調(diào)又會導(dǎo)致肥胖、雌激素水平升高、高血壓等不良后果，因此可以推斷腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生之間也密切相關(guān)[17]。腸道菌群調(diào)節(jié)雌激素的手段是通過分泌β-葡萄糖醛酸酶，它將雌激素分解為活性形式。當這個過程因菌群失調(diào)受到破壞時，腸道菌群的多樣性降低，去結(jié)合減少的同時循環(huán)雌激素的水平也降低。目前探討微生物群在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生中的作用的研究甚少，近期有研究者闡明了微球菌豐度的增加與IL-6和IL-17水平呈正相關(guān)，IL-6和IL-17參與子宮內(nèi)膜癌的促炎反應(yīng)[18]。在子宮內(nèi)膜癌中，雌激素在調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)方面也發(fā)揮著重要作用。胰島素抵抗的發(fā)生，促進脂肪中的巨噬細胞分泌的促炎分子IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，從而增加雌激素水平[19]。TLR-4的激活、低水平的鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)和鳥氨酸脫羧酶表達也具有促腫瘤作用，TLR-4被激活導(dǎo)致NF-κb的激活，進而導(dǎo)致包括miR21在內(nèi)的幾種miRNA表達發(fā)生變化，最終促進腫瘤的生長[20]。而高水平的CDCA和丁酸鹽能誘導(dǎo)癌細胞凋亡。此外，雌激素水平升高還可以作用于陰道微生物組的改變，破壞腸道-陰道微生物組軸，間接支持子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展[21]。一些細菌代謝產(chǎn)物也在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中起到了作用，如CDCA及丁酸鹽，高劑量的CDCA能發(fā)揮細胞毒作用，而丁酸鹽可通過抑制組蛋白去乙?；笍亩鸬娇寡缀涂鼓[瘤的作用。還有鳥氨酸脫羧酶，它參與腐胺的生物合成，在子宮內(nèi)膜癌中也存在過度表達，其高表達象征著較差的生存率[22]。綜上所述，腸道菌群可以通過多種通路導(dǎo)致機體發(fā)生胰島素抵抗、雌激素代謝異常等，從而導(dǎo)致內(nèi)膜發(fā)生癌變。

3.3 腸道菌群與卵巢癌 卵巢癌在婦科惡性腫瘤中生存率最低，其發(fā)病機制也并不完全清晰，發(fā)生的危險因素包括過度排卵、避孕藥物、激素使用、肥胖及遺傳基因突變等，初期癥狀往往表現(xiàn)為腹痛、腹脹、便秘、消化不良等明顯的胃腸道反應(yīng)。卵巢癌患者中腸道微生物群的特點是高變形菌-厚壁菌比例，TLR-4和TLR-5、雌激素水平和一些病原體的激活過程均與卵巢癌的發(fā)展有關(guān)。有兩組研究人員在樣本中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果：卵巢癌樣本中變形和厚壁菌門的比例明顯高于健康的輸卵管遠端組織[23]。Ke等[24]學(xué)者在對上皮性卵巢癌的血漿樣本進行代謝分析后發(fā)現(xiàn)，包括胡椒堿、3-吲哚丙酸、5-羥基吲哚乙醛等53種代謝產(chǎn)物可作為卵巢癌的特異性生物標志物，它們通過干擾磷脂代謝、l-色氨酸分解代謝、侵襲性脂肪酸β-氧化和哌啶衍生物的代謝過程來影響卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。另一項對反映腸道菌群失調(diào)的TLR-5缺陷小鼠的研究也表明，改變的菌群環(huán)境可能在卵巢癌中發(fā)揮作用。TLR-5對共生菌群的識別與全身性促腫瘤炎癥和轉(zhuǎn)移性卵巢癌細胞的傳播有關(guān)。TLR-5活化導(dǎo)致IL-6上調(diào)，從而促進髓源性抑制細胞動員及免疫抑制性半乳凝素1的產(chǎn)生，最終加速腫瘤細胞生長。大多數(shù)研究的癌癥在缺乏TLR-5的受試者中進展明顯更慢[25]。腸道菌群失調(diào)在增加循環(huán)雌激素水平方面的作用已經(jīng)被提出過，又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者中存在高水平的雌二醇，并且雌二醇能促進癌細胞的流動，有利于癌細胞的轉(zhuǎn)移性傳播[26]。另外菌群代謝產(chǎn)物由于清除自由基功能受損，在卵巢癌的發(fā)病中也起到了作用。去氧膽酸和熊去氧膽酸可以通過不依賴磷脂肌醇信號通路的途徑來誘導(dǎo)細胞凋亡[27]。在卵巢癌細胞中，鵝去氧膽酸會導(dǎo)致雌激素受體1基因表達減少[28]。在一項小鼠模型實驗中，研究者通過抗生素的應(yīng)用來誘導(dǎo)小鼠發(fā)生腸道菌群失調(diào)，然后建立卵巢腫瘤異種移植模型，結(jié)果表明菌群失調(diào)可以顯著促進腫瘤細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，加速異種移植腫瘤的生長[29]。這項研究證實了腸道菌群的失調(diào)可以顯著激活巨噬細胞，導(dǎo)致IL-6和TNF-α的循環(huán)水平升高，從而促進癌細胞中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終加速卵巢癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移。由此可見，腸道菌群在卵巢癌發(fā)生和發(fā)展中起到的作用不容忽視。

先前對于微生物群與婦科惡性腫瘤相關(guān)性的研究大多集中在陰道微生物群，而現(xiàn)在越來越多學(xué)者開始發(fā)現(xiàn)機體其他菌群與疾病發(fā)生的聯(lián)系。

綜上所述，腸道微生物群在婦科腫瘤的致癌機制中的關(guān)鍵作用是明顯的，包括調(diào)節(jié)雌激素水平，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，干擾碳水化合物代謝，以及由菌群失調(diào)產(chǎn)生的毒素和代謝物等多方面刺激腫瘤進展。未來的研究需要更多地去闡明腸道微生物群促進婦科腫瘤發(fā)展的直接和間接作用機制，包括發(fā)現(xiàn)一些具有特異性的菌群對于腫瘤發(fā)展的作用，進而進一步在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中利用腸道菌群的穩(wěn)定性來制定新型的治療策略，如現(xiàn)在還處于起步階段的益生菌療法。而這還需要大量的基礎(chǔ)與臨床研究來進行證實，并逐漸將其納入到包括婦科癌癥在內(nèi)的多種惡性疾病的臨床治療中。