影響食管癌患者預(yù)后的相關(guān)基因研究進展

魏 麗 綜述，楊朝霞 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

目前，食管癌仍是全球最常見惡性腫瘤之一，其在全球各類腫瘤中發(fā)病率居第7位，死亡率居第6位[1]。在我國，食管癌發(fā)病率和死亡率已分別位居第5位和第4位[2]，嚴重威脅著人們的健康。近年來，食管癌的診斷技術(shù)、治療方法不斷進展，但其轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)仍是影響食管癌患者預(yù)后的重要因素。普遍認為，食管癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與原癌基因的激活、抑癌基因的失活等多種分子生物學(xué)行為密切相關(guān)。許多相關(guān)研究表明，某些基因的異常表達在食管癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中具有顯著作用，從而影響患者的預(yù)后。研究癌基因異常表達與食管癌患者預(yù)后的關(guān)系對預(yù)測食管癌患者預(yù)后、提高生存率等均具有重要意義?，F(xiàn)將近年來部分食管癌相關(guān)基因與患者預(yù)后關(guān)系的研究進展綜述如下。

1 p53基因

p53基因是目前公認的一種抑癌基因，位于人類第17號染色體短臂上(17p13.1)，該基因全長16～20 kb，編碼產(chǎn)物為p53蛋白(由393個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為53×103，是參與正常細胞有絲分裂的關(guān)鍵蛋白質(zhì))。p53基因有野生型和突變型2種，野生型p53 在細胞周期停滯、DNA 修復(fù)和細胞凋亡等多種細胞活動中均具有重要作用，當(dāng)其突變?yōu)橥蛔冃蚿53時其誘導(dǎo)細胞凋亡的能力丟失，導(dǎo)致細胞過度增殖，從而促進腫瘤發(fā)生。有學(xué)者認為，突變型p53陽性表達患者中位總生存期、中位無病生存期均明顯短于p53 陰性表達者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.080、0.014)[3]。另一項前瞻性研究表明，p53基因突變與組織分化程度、癌癥臨床分期、患者臨床預(yù)后均呈明顯負相關(guān)，檢測食管癌組織中p53基因突變有利于判斷食管癌的分級、分期及患者的預(yù)后[4]。另有學(xué)者則認為，p53表達與食管癌的病理分級、TNM分期等無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，不能作為判斷食管癌患者預(yù)后的參考指標(biāo)[5-7]。因此，p53基因作為食管癌預(yù)后因素的相關(guān)性仍存在爭議。

p53基因突變導(dǎo)致p53蛋白過度表達從而誘導(dǎo)血清p53抗體的產(chǎn)生。據(jù)文獻報道，血清p53抗體可用于腫瘤的診斷篩查及監(jiān)測腫瘤的治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況[8-12]，包括食管癌、結(jié)腸癌等。更有相關(guān)研究表明，血清p53抗體是食管癌患者的一個獨立的預(yù)后預(yù)測因子[13-15]，高滴度血清p53抗體可能預(yù)示食管癌患者預(yù)后更差[14]。

2 蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)

PTEN是一種抑癌基因，位于人類第10號染色體長臂上(q23.3)，由8個內(nèi)含子和9個外顯子組成，總長210 kb，含1 209個核苷酸，其mRNA長度為5.5 kbp。PTEN功能的喪失有利于腫瘤細胞的生長，往往會促進腫瘤的惡性發(fā)展[16-17]，而PTEN的表達可通過復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)抑制腫瘤細胞發(fā)生、發(fā)展[18]。ZENG等[19]認為，PTEN影響食管癌細胞的凋亡和遷移，其過表達可促進癌細胞凋亡和降低癌細胞侵襲力。SUN等[20]通過對比74例食管癌患者的癌組織及食管正常組織中PTEN蛋白的表達發(fā)現(xiàn)，食管癌不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者PTEN蛋白陰性表達率明顯低于伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)，并且PTEN陰性表達食管癌患者術(shù)后淋巴轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率(60.5%)明顯高于PTEN 陽性表達者(36.1%)，PTEN陰性表達是食管癌術(shù)后淋巴轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)，造成患者預(yù)后不良，故食管癌患者癌組織PTEN表達情況可用于評估患者臨床療效、預(yù)后等指標(biāo)。因此，檢測PTEN表達情況有助于了解食管癌生物學(xué)行為和判斷食管癌患者預(yù)后。

3 TOP2A 基因

TOP2A 基因位于17號染色體12～21區(qū)，編碼的基因產(chǎn)物——人類拓撲異構(gòu)酶Ⅱα(TOPⅡα)是一種依賴三磷酸腺苷的水解酶和合成酶，影響DNA復(fù)制、染色體凝聚與分離及DNA損傷等多種細胞生物學(xué)行為，并參與腫瘤的發(fā)生[21-22]。李賓等[23]采用免疫組織化學(xué)方法測定了食管癌組織中TOP2A蛋白表達，并與癌旁組織(距癌組織切緣大于5 cm)進行了比較，結(jié)果顯示，TOP2A蛋白在食管癌組織及癌旁組織中的陽性表達率分別為47.9%、23.6%；TOP2A蛋白與食管癌分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其表達隨腫瘤分化程度降低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及較晚的臨床分期而上升；TOP2A蛋白表達陽性患者和TOP2A蛋白表達陰性患者5年生存率分別為19%、25%，多因素COX回歸分析提示，TOP2A表達情況對患者生存率具有影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014)，是一個獨立的預(yù)后因素(該研究納入了98例患者)。因此，TOP2A基因有望成為一個預(yù)測食管癌患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

4 原癌基因人表皮生長因子2(C-erbB-2)

C-erbB-2是位于 l7號染色體長臂的原癌基因，編碼一種具有酪氨酸蛋白激酶活性的物質(zhì)，即相當(dāng)分子質(zhì)量為185×103的跨膜糖蛋白受體(p185HER2)，與表皮生長因子受體具有序列相似性，并參與胃癌、食管癌、乳腺癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，且與患者預(yù)后相關(guān)。一項通過沉默C-erbB-2從而抑制類胰島素生長因子1通路激活的研究表明，C-erbB-2表達變化影響食管癌細胞的生物學(xué)行為，其上調(diào)可促進食管癌細胞的生長、增殖和侵襲、遷移并減少細胞凋亡，而下調(diào)C-erbB-2可逆轉(zhuǎn)這種作用[24]。故C-erbB-2表達可影響食管腫瘤細胞的增殖、凋亡及細胞周期進程。另有研究表明，C-erbB-2和p53聯(lián)合表達與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可根據(jù)聯(lián)合表達情況判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，指導(dǎo)食管癌患者的臨床診治，改善患者預(yù)后[25]。但近5年暫未見相關(guān)的進一步研究，尚有待于更多的研究進一步闡明C-erbB-2與食管癌的關(guān)系。

5 NOTCH1基因

NOTCH1基因定位于9號染色體長臂上，是食管癌細胞中突變頻率最高的原癌基因，編碼的基因產(chǎn)物——NOTCH1 蛋白屬于Ⅰ型跨膜蛋白家族成員之一，具有細胞表面受體功能，同時，具有調(diào)控核轉(zhuǎn)錄過程的作用。國外有學(xué)者指出，NOTCH1激活與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化協(xié)同轉(zhuǎn)化生長因子在腫瘤微環(huán)境中促進鱗狀細胞癌的腫瘤啟動，并且NOTCH1在部分早期侵襲性腫瘤細胞中被激活預(yù)示食管鱗狀細胞癌患者預(yù)后不佳[26]。但國內(nèi)學(xué)者通過對50例食管癌患者癌組織和癌旁組織中NOTCH信號通路相關(guān)蛋白的免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，食管癌組織NOTCH1表達水平明顯低于癌旁組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，NOTCH1表達與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其TNM分期呈明顯負相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，并指出NOTCH信號通路，尤其是NOTCH1蛋白在食管鱗狀細胞癌的發(fā)展過程中可能具有抑癌基因的作用[27]。王麗萍等[28]指出，PTEN和NOTCH1在食管鱗癌組織中呈正相關(guān)，檢測二者在食管癌組織中的表達水平可反映食管鱗癌惡性程度，從而幫助臨床醫(yī)師更好地判斷患者預(yù)后。

6 FAM135B基因

人類FAM135B基因位于8號染色體的長臂(8q24.23)，全長368 368 bp，包含30個外顯子，是一個蛋白質(zhì)編碼基因。編碼的蛋白質(zhì)——FAM135B蛋白在人體正常不同組織中的表達具有差異性，F(xiàn)AM135B蛋白在睪丸、大腦和腎上腺組織中表達相對較高，而在正常食管、前列腺、肺等大多數(shù)組織中表達量均很低。DONG等[29]研究表明，F(xiàn)AM135B基因在食管癌組織中的蛋白表達水平明顯高于癌旁組織，并且FAM135B基因高表達與較差的臨床預(yù)后相關(guān)；FAM135B基因異常表達在體內(nèi)外促進食管癌細胞增殖，其通過與生長因子顆粒體蛋白前體相互作用明顯影響食管癌進展，可能是食管癌的潛在治療靶點和預(yù)后因素。一項通過沉默食管癌細胞FAM135B基因表達增加食管癌細胞放射敏感性的研究表明，F(xiàn)AM135B基因表達水平高的食管癌細胞對輻照具有抵抗，而沉默食管癌細胞FAM135B基因表達可促進照射后的細胞周期停滯，F(xiàn)AM135B基因可能是食管癌在放射敏感性管理中的潛在治療靶點[30]。因此，F(xiàn)AM135B基因可能成為監(jiān)測食管癌患者預(yù)后的一個重要的生物學(xué)指標(biāo)，并可能成為食管癌臨床治療的新靶點。

7 ARID1A基因

ARID1A基因是SWI/SNF重塑復(fù)合物成員之一，是一種重要的抑癌基因，位于人類核基因組1p36.11，編碼一種三磷酸腺苷依賴的染色質(zhì)重塑因子。ARID1A基因通過調(diào)控細胞周期/DNA損傷檢查點、調(diào)節(jié)p53靶點及端粒酶的激活等多種方式發(fā)揮腫瘤抑制作用。ARID1A基因突變在人類多種腫瘤中廣泛存在，與子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸癌等腫瘤的發(fā)生相關(guān)。ARID1A基因在食管腺癌中的突變率明顯高于食管鱗癌[31]，可能成為食管腺癌分子分型的生物標(biāo)志物。ARID1A基因突變會增加某些癌癥中腫瘤浸潤淋巴細胞的數(shù)量和細胞程序性死亡配體1表達，可與腫瘤患者免疫治療相配合，可能成為識別胃腸道腫瘤患者對免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

綜上所述，多種癌基因參與食管癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)過程，并與患者預(yù)后相關(guān)。眾所周知，腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)是導(dǎo)致食管癌患者死亡的重要原因，研究食管癌患者預(yù)后相關(guān)的癌基因?qū)樘剿魇彻馨┗驅(qū)用娴於ɑA(chǔ)，同時，為食管癌靶向治療提供科學(xué)的理論依據(jù)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)特異性癌基因用于預(yù)測食管癌患者預(yù)后。隨著食管癌研究的不斷深入，我國食管癌基因相關(guān)研究也能取得可期的成果，更好地幫助臨床醫(yī)師判斷食管癌的惡性程度、預(yù)測療效及患者預(yù)后。