先天性喉軟骨軟化癥診治研究進展*

韋義軍 綜述，陳億仙 審校

(柳州市婦幼保健院新生兒科，廣西 柳州 545001)

先天性喉軟骨軟化癥又稱為先天性喉軟骨發(fā)育不良，是由先天性喉部發(fā)育異常引起的吸氣時聲門上氣道內(nèi)陷的氣道畸形，是引起新生兒和嬰幼兒喉喘鳴的最常見原因[1]，占65%～75%[2]。特點為聲門上結(jié)構(gòu)，包括聲門后黏膜、杓會厭皺襞或會厭，在吸氣時內(nèi)陷引起氣道梗阻，氣流通過狹窄區(qū)域振動產(chǎn)生湍流和發(fā)出高調(diào)的聲音[3]。喉軟骨軟化是嬰幼兒喉部畸形中最常見類型，在兒童中的發(fā)病率為1/2 600～1/2 200[4]。既往研究表明，喉軟骨軟化主要為男性發(fā)病，目前研究發(fā)現(xiàn)，喉軟骨軟化在女性中也同樣常見，喉軟骨軟化發(fā)病率與低出生體重和種族有關(guān)，黑人較白人發(fā)病率高[5]。結(jié)合喉喘鳴癥狀和喉鏡檢查可確診先天性喉軟骨軟化癥，其他輔助檢查，如維生素D檢測、骨密度(BMD)和纖維支氣管鏡檢查等有助于鑒別診斷、評估病情和指導(dǎo)治療。輕中度先天性喉軟骨軟化癥患兒經(jīng)內(nèi)科保守治療可痊愈，中重度喉軟骨軟化或有嚴重合并疾病患兒需外科干預(yù)治療?，F(xiàn)將先天性喉軟骨軟化癥的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診治研究進展綜述如下。

1 病因和發(fā)病機制

關(guān)于先天性喉軟骨軟化的病因及發(fā)病機制尚未明確，目前，有學(xué)者認為，喉軟骨軟化的病因包括喉軟骨硬度不足、胃食管反流(GER)引起的過度喉部炎癥及喉神經(jīng)肌肉控制缺陷[6]。國內(nèi)學(xué)者認為，新生兒喉軟骨軟化還與母孕期營養(yǎng)不良導(dǎo)致的胎兒時期鈣或其他電解質(zhì)不足或失衡有關(guān)[7]。目前，國內(nèi)外學(xué)者針對發(fā)病機制提出了3個學(xué)說，即解剖學(xué)說、軟骨學(xué)說和神經(jīng)肌肉學(xué)說。解剖學(xué)說認為，解剖結(jié)構(gòu)差異，如“Ω”形會厭引起聲門上組織塌陷；軟骨學(xué)說認為，軟骨發(fā)育異常導(dǎo)致聲門上組織脫垂入喉腔引起梗阻；神經(jīng)肌肉學(xué)說認為，喘鳴繼發(fā)于感覺功能障礙引起的神經(jīng)肌肉失調(diào)[8-9]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1癥狀和合并疾病 先天性喉軟骨軟化癥的特征性表現(xiàn)為出生時或出生后不久出現(xiàn)吸氣性喘鳴，平均起病日齡為2周內(nèi)，在仰臥位、頭頸屈曲、進食和哭鬧后喘鳴加重，嚴重者可出現(xiàn)呼吸暫停、發(fā)紺，甚至危及生命安全[1，10]。約50%此類患兒存在喂養(yǎng)困難，表現(xiàn)為吃奶緩慢、進食中咳嗽，甚至誤吸、嘔吐和生長及發(fā)育緩慢等[1]。CARR等[3]對喉軟骨軟化新生兒和嬰兒(<1歲)進行對比分析發(fā)現(xiàn)，嬰兒更易出現(xiàn)喂養(yǎng)困難問題(33.82%)，22.71%的嬰兒存在生長及發(fā)育不良。目前，有研究表明，GER和喉軟骨軟化具有顯著相關(guān)性，一項系統(tǒng)性分析結(jié)果顯示，59%的喉軟骨軟化新生兒合并GER，且重度喉軟骨軟化較輕度喉軟骨軟化患兒發(fā)生GER的概率顯著升高[11]。反流會刺激上氣道發(fā)炎和黏膜水腫，進而加重氣道梗阻，氣道梗阻又可加重反流，從而形成惡性循環(huán)。VAN DER HEIJDEN等[12]研究表明，2/3的喉軟骨軟化患兒有合并疾病，包括氣道畸形(如氣管軟化)、心臟異常、神經(jīng)損傷和綜合征疾病。SIMONS等[13]對324例喉軟骨軟化癥患兒進行分析發(fā)現(xiàn)，69.8%的患兒診斷為GER，50.3%的患兒出現(xiàn)吞咽困難或進食困難，75.7%的患兒至少有1次吞咽功能評估異常，其他合并疾病包括唐氏綜合征(3.1%)、神經(jīng)損傷(6.5%)和先天性心臟病(0.9%)。王衛(wèi)[7]報道，33例喉軟骨軟化新生兒中出現(xiàn)抽搐4例，經(jīng)吸氧、鎮(zhèn)靜和解除呼吸道梗阻等治療后未再出現(xiàn)抽搐，考慮抽搐與氣道梗阻引起大腦長期缺氧有關(guān)。

2.2分型和分度 根據(jù)喉鏡下表現(xiàn)采用OLNEY等[14]提出的分型方式，喉軟骨軟化可分為3型：(1)Ⅰ型為杓狀軟骨黏膜脫垂；(2)Ⅱ型為杓狀會厭皺襞縮短；(3)Ⅲ型為會厭后移位。根據(jù)臨床癥狀可分為輕、中、重度[10]。輕度喉軟骨軟化患兒主要表現(xiàn)為極少伴喂養(yǎng)問題的喉喘鳴，安靜下氧飽和度維持在98%～100%；中度喉軟骨軟化患兒多伴有喂養(yǎng)困難，安靜下氧飽和度低于輕度患兒，但仍維持在正常范圍；重度喉軟骨軟化患兒除有喂養(yǎng)困難和喉喘鳴外，常伴有明顯的氣道梗阻癥狀，如呼吸暫停和安靜下氧飽和度維持在86%左右。輕度喉軟骨軟化可自愈，中度喉軟骨軟化癥狀?？赏ㄟ^抑酸治療來改善，重度喉軟骨軟化需給予外科手術(shù)干預(yù)。

3 診 斷

3.1內(nèi)窺鏡 先天性喉軟骨軟化癥的診斷需結(jié)合臨床癥狀、體征和輔助檢查，直接喉鏡或鼻纖維喉鏡是診斷喉軟骨軟化的“金標準”，可確診90%的喉軟骨軟化，喉鏡檢查可顯示喉軟骨軟化癥的特征性改變，包括多余的杓狀軟骨黏膜脫垂、短杓狀會厭皺襞、“Ω”形會厭和會厭后移位[9]。由于部分喉軟骨軟化患兒特別是早產(chǎn)兒較足月兒更易合并其他氣道畸形，如氣管軟化、支氣管軟化和聲門下狹窄等[2]，纖維支氣管鏡檢查有助于喉軟骨軟化癥的診斷和鑒別診斷。

3.2維生素D 眾所周知，維生素D與機體代謝有關(guān)，維生素D缺乏與多種疾病有關(guān)，關(guān)于維生素D對骨骼肌肉系統(tǒng)影響的研究較多見，然而，這些研究大多數(shù)與肢體疾病有關(guān)，維生素D與咽喉氣管系統(tǒng)關(guān)系的研究相對有限。BOZKURT等[15]進行的一項病例對照研究中69.4%的喉軟骨軟化患兒血清25羥基維生素D[25(OH)D]<30 ng/mL，與健康兒童比較，喉軟骨軟化患兒(<1歲)25(OH)D水平顯著降低，磷和堿性磷酸酶水平顯著升高，但血鈣比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HASSAN等[16]發(fā)現(xiàn)，先天性喉軟骨軟化患兒血清25(OH)D水平顯著降低，白細胞介素-6水平顯著升高，喉軟骨軟化患兒母親較健康兒童母親25(OH)D水平也顯著降低。表明維生素D缺乏可能是先天性喉軟骨軟化的病因之一[15]，25(OH)D缺乏可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)，使促炎性細胞因子白細胞介素-6水平升高，喉軟骨軟化癥可能是一種炎性疾病，這一發(fā)現(xiàn)可能為早期預(yù)防、診治打開大門[16]。

3.3影像學(xué)檢查 對重癥患兒有必要進行氣道三維CT檢查。下氣道三維CT檢查可顯示下氣道形態(tài)結(jié)構(gòu)，有助于排除下氣道病變[17]。上氣道三維CT檢查能評估患兒喉腔的結(jié)構(gòu)特征，但無法判斷聲門上組織在氣流通過時的實際情況，而三維有限元的方法可從結(jié)構(gòu)和功能2個方面對喉軟骨軟化癥的診斷和嚴重程度進行評估。徐宏鳴等[18]建立了基于CT圖像構(gòu)建的嬰幼兒喉軟骨軟化癥的三維有限元模型，為評估喉軟骨軟化程度、模擬手術(shù)效果和制定個體化手術(shù)方案奠定了基礎(chǔ)。氣道透視由于靈敏度較差，在喉軟骨軟化癥診斷中的作用有限[1]。

3.4BMD 其是反應(yīng)骨內(nèi)礦物質(zhì)沉積水平的重要檢測指標。目前，常用的評價新生兒BMD 的方法有以下幾種[19]：(1)生物化學(xué)標記物檢測；(2)激素水平分析；(3)影像學(xué)檢查；(4)定量超聲檢查。影像學(xué)方法中的雙能X線吸收法是測量成人和青少年BMD的“金標準”，但因其設(shè)備龐大、具有輻射等特點不適用于新生兒。因定量超聲檢查具有無創(chuàng)、無輻射、準確度高、操作簡便、檢查結(jié)果快捷等特點，使其在臨床中得到廣泛應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，喉軟骨軟化新生兒存在BMD降低，BMD與母親孕期補鈣量呈正向相關(guān)[20]，孕期規(guī)范補鈣可顯著提高42 d嬰兒的BMD[21]。故可認為喉軟骨軟化患兒可能存在BMD降低。但目前國內(nèi)關(guān)于嬰幼兒BMD的研究大多數(shù)集中于與維生素D水平[22]、佝僂病早期診斷[23]、生長及發(fā)育監(jiān)測[24]的相關(guān)性研究，關(guān)于BMD對診斷喉軟骨軟化的臨床意義的研究極少見。

3.5其他 喉超聲(LUS)已被證明能很好地評估喉結(jié)構(gòu)和動態(tài)運動，吸氣時LUS存在杓狀軟骨內(nèi)收可診斷為喉軟骨軟化癥。一項前瞻性研究對不明原因的先天性喘鳴嬰兒進行了LUS和纖維喉鏡檢查，結(jié)果顯示，所有嬰兒對LUS耐受性均良好，LUS檢查診斷喉軟骨軟化癥的靈敏度為78.5%，特異度為90.0%[25]。結(jié)合其無創(chuàng)、無輻射、簡便等特點，LUS可用于先天性喉喘鳴疾病的篩查[26]。喉軟骨軟化患兒常伴有GER，24 h pH測定、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測和吞咽功能評估等有助于評估病情[26]。此外，考慮部分嚴重喉軟骨軟化患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)合并疾病，需結(jié)合頭顱磁共振成像和腦電圖檢查進一步鑒別診斷、評估病情及預(yù)后。

4 治 療

4.1保守治療 不伴有喂養(yǎng)問題的單純喉軟骨軟化患兒經(jīng)補充維生素D和鈣劑等常規(guī)治療預(yù)后良好[17]，部分伴有GER患兒需給予抑酸治療，包括組胺受體拮抗劑(如雷尼替丁)和質(zhì)子泵抑制劑[1]。其余治療主要為對癥支持治療，如營養(yǎng)支持、體位管理、維持氧合、抗感染等。

4.2手術(shù)治療 大多數(shù)喉軟骨軟化患兒通過保守治療癥狀逐漸緩解，呈相對良性病程，18個月左右喘鳴癥狀消失，但近10%的患兒出現(xiàn)嚴重癥狀需給予手術(shù)治療[10]。手術(shù)患兒年齡為出生后3.8～5.5個月[1]。手術(shù)指征包括喂養(yǎng)困難、發(fā)育不良、梗阻性呼吸困難、氧飽和度下降和無法用其他原因解釋危及生命的事件發(fā)生[9]。張炳煌等[27]研究表明，對于重度喉軟骨軟化癥患兒建議積極給予手術(shù)治療，聲門上成形術(shù)可明顯改善重度喉軟骨軟化癥患兒呼吸困難、進食困難及體重增長等；對于中度喉軟骨軟化癥患兒大部分可保守治療，若出現(xiàn)病情變化可考慮給予手術(shù)治療。手術(shù)方法除常規(guī)氣管切開術(shù)外，還有聲門上成形術(shù)、會厭成形術(shù)、杓會厭壁切開術(shù)等，經(jīng)口聲門上成形術(shù)是最常見的術(shù)式[28]。聲門上成形術(shù)是切除聲門上塌陷組織的統(tǒng)稱，通過重建聲門上解剖結(jié)構(gòu)，開放喉入口，進而緩解吸氣性聲門上軟組織塌陷和氣道梗阻癥狀[26]。 經(jīng)過近40年發(fā)展，目前可在患兒出生后1個月內(nèi)完善此手術(shù)[29]。此手術(shù)安全、有效，成功率可達95%[5]。手術(shù)失敗的最常見原因為嚴重反流癥狀，此外，患有多種合并疾病患兒，如相關(guān)的綜合征和(或)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，更可能失敗，可能需進一步的干預(yù)，包括修正手術(shù)或氣管造口術(shù)[15，30]。PU等[6]對17例先天性喉軟骨軟化患兒行聲門上成形術(shù)，結(jié)果顯示，成功率為82.4%，大多數(shù)患者在術(shù)后第5天成功拔管，無圍手術(shù)期死亡和長期并發(fā)癥的發(fā)生，術(shù)后主要并發(fā)癥為肺部感染，3例失敗患兒中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病并需行氣管造口術(shù)2例，因術(shù)后粘連復(fù)發(fā)1例，隨后進行了修正性聲門上成形術(shù)。會厭固定術(shù)可改善會厭后移位患兒的癥狀，如內(nèi)窺鏡手術(shù)不成功，氣管造口術(shù)是難治性疾病有效的替代治療[31]。

綜上所述，先天性喉軟骨軟化癥是引起嬰幼兒喉喘鳴最常見的疾病，起病時間較早，病情嚴重程度不一，喉喘鳴為主要的臨床表現(xiàn)，多合并其他疾病。喉鏡是疾病診斷的“金標準”，必要時需結(jié)合多種檢查進行病情和術(shù)前評估。大多數(shù)輕度喉軟骨軟化患兒可自愈，注意合并疾病的管理，少部分中度和重度喉軟骨軟化患兒需給予手術(shù)治療。但關(guān)于先天性喉軟骨軟化癥的病因、發(fā)病機制及有合并疾病的重度喉軟骨軟化患兒的個體化手術(shù)方案的制定尚需進一步研究。