超早產(chǎn)兒生存質(zhì)量研究進展*

姚麗平 綜述，蒙丹華 審校

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院新生兒科，廣西 南寧 530003)

超早產(chǎn)兒指出生胎齡小于28周的早產(chǎn)兒，病死率和致殘率均極高，有研究表明，超早產(chǎn)兒病死率為30%～50%，幸存者中發(fā)生殘疾的風(fēng)險為20%～50%[1]。目前，我國得到救治的超早產(chǎn)兒比例與世界發(fā)達國家相比仍極少，超早產(chǎn)兒存活率和生存質(zhì)量也有明顯差距。超早產(chǎn)兒救治無效死亡的主要因素為新生兒窒息和宮內(nèi)感染[2]，而存活的超早產(chǎn)兒可能合并影響其生存質(zhì)量的嚴(yán)重并發(fā)癥，如支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、晚發(fā)膿毒癥、腦室內(nèi)出血(Ⅲ、Ⅳ級)和(或)腦室周圍白質(zhì)軟化、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)等[3-4]?，F(xiàn)將超早產(chǎn)兒上述影響因素研究進展綜述如下。

1 超早產(chǎn)兒存活率

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率為11%，每年出生的早產(chǎn)兒約1 500萬，其中超早產(chǎn)兒占5%[5]。2018年我國一項納入25家Ⅲ級新生兒重癥監(jiān)護病房的多中心研究結(jié)果顯示，超早產(chǎn)兒比例為收治胎齡小于34周早產(chǎn)兒的12.9%[6]。

發(fā)達國家超早產(chǎn)兒救治存活率已相當(dāng)高。日本等10個國家/地區(qū)新生兒協(xié)作組對胎齡24～29周早產(chǎn)兒進行存活率比較，結(jié)果顯示，日本存活率最高(93.3%)，西班牙最低(78.1%)[7]。德國新生兒協(xié)作網(wǎng)2014—2016年數(shù)據(jù)表明，胎齡22～24周超早產(chǎn)兒存活率為64%[8]。

我國報道的超早產(chǎn)兒存活率與國外比較尚有一定差距，且存在一定的地域差異。廣東省2008—2012年多中心研究結(jié)果顯示，超早產(chǎn)兒存活率為38.0%[9]；而湖南、溫州等其他地區(qū)不同醫(yī)院報道超早產(chǎn)兒存活率為59.2%～78.6%[3-4，10]?？紤]與我國地域遼闊，不同地區(qū)不同醫(yī)院搶救技術(shù)水平不一致、醫(yī)療衛(wèi)生整體系統(tǒng)管理水平滯后、醫(yī)護人員的配備不足等相關(guān)。新生兒窒息、宮內(nèi)感染和入院低體溫等是超早產(chǎn)兒救治無效死亡的主要因素；顧慮后遺癥、救治信心不足是患兒的家長放棄治療的主要原因[2]。超早產(chǎn)兒死亡原因主要為重度BPD、Ⅲ～Ⅳ度顱內(nèi)出血、敗血癥等。死亡預(yù)后影響因素中的危險因素為出生胎齡小于25周、出生體重(出生體重越小死亡風(fēng)險越高)、Ⅲ期壞死性小腸結(jié)腸炎和需有創(chuàng)機械通氣等[10]。盡量減少超早產(chǎn)兒的出生、盡量避免或減輕影響超早產(chǎn)兒死亡因素的發(fā)生尤其重要。

2 超早產(chǎn)兒母親孕期保健

近年來，隨著試管嬰兒的普遍開展、多胎導(dǎo)致的早產(chǎn)，以及母親高齡、妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率增高等因素導(dǎo)致越來越多的超早產(chǎn)兒出生。超早產(chǎn)兒母親患絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前未用糖皮質(zhì)激素是BPD發(fā)生的危險因素[11]。Ⅱ～Ⅲ期絨毛膜羊膜炎也是導(dǎo)致超早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育損害的獨立危險因素[12]。絨毛膜羊膜炎可增加超早產(chǎn)兒嚴(yán)重顱內(nèi)出血發(fā)生率，并與腦室周圍白質(zhì)軟化密切相關(guān)；且產(chǎn)前和產(chǎn)后的炎癥同時存在還可產(chǎn)生協(xié)同作用，極早/超早產(chǎn)兒發(fā)生腦室擴大、小頭畸形、腦癱的風(fēng)險更高[13]。

母親妊娠合并先兆子癇或子癇、糖尿病、貧血等均可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、重度窒息、新生兒出生體重低、新生兒糖代謝紊亂等，而上述因素也是超早產(chǎn)兒發(fā)生腦室內(nèi)出血的危險因素[14]。產(chǎn)前類固醇使用可降低腦室內(nèi)出血發(fā)病率和病死率[15]。加強母親孕產(chǎn)期保健、有效控制妊娠期不良影響因素、積極治療孕期并發(fā)癥、穩(wěn)定宮內(nèi)環(huán)境、產(chǎn)前使用類固醇等均有利于降低早產(chǎn)率，特別是超早產(chǎn)兒出生率，同時也可減少超早產(chǎn)兒的不良結(jié)局。

3 超早產(chǎn)兒產(chǎn)房內(nèi)復(fù)蘇及轉(zhuǎn)運

超早產(chǎn)兒出生后需要復(fù)蘇的比例較高，圍生期發(fā)生窒息可影響胎齡小于 32 周的早產(chǎn)兒的存活率[16]；重度窒息是超早產(chǎn)兒發(fā)生腦室內(nèi)出血的危險因素[14]。超早產(chǎn)兒圍生期結(jié)局可能受新生兒出生時間、復(fù)蘇技術(shù)、轉(zhuǎn)運過程等多因素影響。王晴晴等[17]研究表明，非工作時間出生的超早產(chǎn)兒出生后1 min Apgar評分較低，復(fù)蘇時需正壓通氣、氣管插管比例均高于工作時間出生的早產(chǎn)兒。因此，對非工作時間出生的超早產(chǎn)兒，產(chǎn)科及兒科應(yīng)提前做好人力和物品等復(fù)蘇的準(zhǔn)備，出生后1 min內(nèi)給予及時、積極復(fù)蘇。

超早產(chǎn)兒產(chǎn)房內(nèi)復(fù)蘇和急救是提高其存活率、改善其生存質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，超早產(chǎn)兒初步復(fù)蘇時建議使用21%～30%氧氣，同時注意保暖，避免低體溫的發(fā)生。產(chǎn)科及兒科密切合作，出生時做好充分人力和物品準(zhǔn)備，注重團隊合作，有效的團隊合作與交流是新生兒復(fù)蘇過程中必要的條件[18]。同時，應(yīng)由專業(yè)的新生兒轉(zhuǎn)運團隊進行復(fù)蘇及轉(zhuǎn)運，可提高轉(zhuǎn)運的安全性，降低極早/超早產(chǎn)兒的危重程度[19]。超早產(chǎn)兒轉(zhuǎn)運至新生兒重癥監(jiān)護病房后及時給予呼吸、循環(huán)支持，于出生后1 h時內(nèi)穩(wěn)定生命體征，可改善患兒的預(yù)后[20-21]。

4 存活超早產(chǎn)兒的并發(fā)癥

4.1BPD 其是一種因早產(chǎn)兒肺發(fā)育受阻和損傷而導(dǎo)致的慢性肺疾病，是超早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是后期死亡的主要原因，有逐年增高趨勢。BPD患兒需要長期氧療，住院時間較長，易出現(xiàn)反復(fù)感染、喂養(yǎng)困難，以及生長、發(fā)育遲緩等問題，可導(dǎo)致呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良結(jié)局[22-24]，其生存質(zhì)量及遠期預(yù)后均不理想。我國廣東省2019年進行的一項多中心調(diào)查結(jié)果顯示，超低出生體重兒或超早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率高達72.2%[25]。BPD成為存活超早產(chǎn)兒面臨的重要問題，降低BPD發(fā)生率顯得尤為重要。BPD發(fā)生率與出生胎齡、體重呈負相關(guān)；其他高危因素還包括機械通氣、高氧、總用氧時間、肺動脈高壓和感染等[11]。目前，BPD缺乏高效、安全的防治措施，主要通過綜合管理對BPD進行干預(yù)。超早產(chǎn)兒出生后早期應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)、避免高氧的使用、縮短機械通氣時間對降低BPD發(fā)生率及改善遠期呼吸系統(tǒng)結(jié)局具有重要意義。有研究表明，布地奈德聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)方案治療BPD高危早產(chǎn)兒可減少肺表面活性物質(zhì)的重復(fù)使用次數(shù)，降低呼吸機參數(shù)，縮短呼吸機支持時間，降低BPD發(fā)生率及嚴(yán)重程度，但未增加糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[26]。近年來，無創(chuàng)呼吸支持的應(yīng)用能否減少或降低BPD發(fā)生率、改善超早產(chǎn)兒遠期預(yù)后仍有待于進一步研究明確。人工胎盤支持下的循環(huán)模式是胎兒循環(huán)，支持的目的是替代胎盤功能，提供胎兒氣體交換和營養(yǎng)支持等，是超早產(chǎn)兒正壓機械通氣的潛在替代治療方法[27]。出生后營養(yǎng)素缺乏也是超早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的獨立危險因素[28]。對BPD高風(fēng)險的早產(chǎn)兒除做好呼吸管理外，出生后早期、積極的腸內(nèi)外營養(yǎng)也是防治BPD的重要組成部分。母乳喂養(yǎng)可降低BPD發(fā)生率[29]，其中外泌體是細胞分泌的納米樣囊泡小體，參與細胞間信息傳遞和功能調(diào)控，對機體親和力高，可耐受胃腸道酶及胃酸的消化，并靶向作用于肺、肝臟等器官，有望成為BPD的防治新手段[30]。林燕等[31]指出，超早產(chǎn)兒早期輸血也與BPD的發(fā)生密切相關(guān)，考慮可能因為早產(chǎn)兒肺部在生命早期最易受損，而紅細胞破壞可引起鐵負荷增加及炎癥因子大量產(chǎn)生，故建議超早產(chǎn)兒盡量避免早期輸血治療。近年來，細胞治療在早產(chǎn)兒肺修復(fù)中具有重要前景[32]。間充質(zhì)干細胞因其獨特的免疫逃避和多效性作用[33]有望成為治療BPD的優(yōu)勢方式。

4.2新生兒晚發(fā)膿毒血癥 新生兒膿毒血癥是指各種病原微生物入侵機體血液循環(huán)產(chǎn)生毒素所造成的全身性感染，是新生兒期的危重癥，國內(nèi)發(fā)病率為1/1 000～10/1 000，病死率為1%～7%。新生兒晚發(fā)膿毒血癥指出生72 h后發(fā)生的，最常見原因是新生兒醫(yī)院感染。超早產(chǎn)兒由于胎齡小、出生體重低，住院過程中需要中心靜脈置管、臍血管置管及呼吸機治療、腸外營養(yǎng)等侵入性操作多，很容易發(fā)生醫(yī)院感染，出現(xiàn)膿毒血癥[34]。手衛(wèi)生和單間病房制度在超早產(chǎn)兒醫(yī)院感染的防治方面非常重要。李霄等[35]研究表明，55例超早產(chǎn)兒醫(yī)院感染發(fā)生率為49.09%，其中菌血癥發(fā)生率為25.45%。早產(chǎn)兒膿毒血癥致病菌主要為G-桿菌，G-桿菌組及真菌組早產(chǎn)兒反復(fù)呼吸暫停及循環(huán)障礙發(fā)生率高于G+球菌組；在預(yù)后方面，G-桿菌組早產(chǎn)兒病死率高于G+球菌組及真菌組，病死率高達9.09%[36]。膿毒血癥的病原菌譜呈動態(tài)變遷，而關(guān)于超早產(chǎn)兒的病原菌分布與耐藥性情況目前我國尚無大樣本的文獻報道。膿毒血癥臨床特點是非特異性癥狀及個體化臨床表現(xiàn)，對新生兒膿毒血癥診斷或認(rèn)識不足可能延誤診治；而單憑某項指標(biāo)異常做出診斷可能導(dǎo)致過度診斷及濫用抗菌藥物。如何對新生兒膿毒癥進行早期識別、及時診斷是臨床工作的難點和關(guān)鍵點。通常膿毒血癥實驗室確診依賴于培養(yǎng)技術(shù)，通過從正常無菌部位(血、腦脊液等)中獲得病原體的陽性檢出，但該技術(shù)會存在假陰性，且耗時較長，臨床使用價值受限?；|(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜有望幫助實現(xiàn)血培養(yǎng)中病原體的早期鑒定[37]，以實現(xiàn)膿毒血癥的早期診斷及有效抗生素的選用。

4.3超早產(chǎn)兒的神經(jīng)行為發(fā)育 超早產(chǎn)兒因神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育極不成熟，易受圍生期多種因素影響而發(fā)生腦損傷及腦發(fā)育異常，存活者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的風(fēng)險較高。超早產(chǎn)兒腦損傷是其神經(jīng)發(fā)育障礙的重要原因，常為腦白質(zhì)損傷、腦室出血等，而其中的腦白質(zhì)軟化、腦室周圍出血梗死均與腦癱、癲癇、主要認(rèn)知功能障礙、視力障礙相關(guān)。PASCAL等[38]進行的一項meta分析納入了10 293例極低出生體重兒/極早產(chǎn)兒，分析其預(yù)后發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知發(fā)育遲緩、運動發(fā)育遲緩、腦癱發(fā)生率分別為14.3%、16.4%、4.5%，超早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育損害發(fā)生率更高，認(rèn)知發(fā)育遲緩、運動發(fā)育遲緩、腦癱發(fā)生率分別為29.4%、44.5%和10.0%。如何改善超早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后是全球近年來密切關(guān)注的問題。早產(chǎn)兒腦損傷常是缺血、缺氧、炎癥等多種因素綜合作用的結(jié)果。導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的常見危險因素包括低Apgar評分、小胎齡、胎膜早破、低出生體重、母親孕期感染、動脈導(dǎo)管未閉、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥等[39-40]。腦組織對缺氧高度敏感，短暫的缺氧可能導(dǎo)致腦組織損害，且產(chǎn)生腦功能改變。腦血流動力學(xué)與腦組織氧供密切相關(guān)，通過監(jiān)測腦血流動力學(xué)能間接了解腦組織氧供和腦功能，為預(yù)防腦損傷提供依據(jù)[41-42]。動物實驗中硫酸鎂預(yù)處理可減少缺血缺氧損傷后小膠質(zhì)細胞的聚集，阻止少突膠質(zhì)前體細胞死亡[43]。產(chǎn)前常規(guī)給予硫酸鎂可對早產(chǎn)兒神經(jīng)形成保護，降低早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷的風(fēng)險。對腦損傷的超早產(chǎn)兒，由于其神經(jīng)系統(tǒng)有極強的修復(fù)及再生能力，有氧運動、任務(wù)導(dǎo)向性的技能訓(xùn)練、感覺統(tǒng)合訓(xùn)練等正確的良性刺激可減輕損傷程度，有利于改善其預(yù)后[44]。吳芙蓉等[45]研究表明，應(yīng)用全身運動質(zhì)量評估結(jié)果分組指導(dǎo)極早產(chǎn)兒、超早產(chǎn)兒進行早期干預(yù)可降低殘疾程度和腦癱發(fā)生率。因此，對超早產(chǎn)兒進行早期、系統(tǒng)、個體化、專業(yè)的指導(dǎo)聯(lián)合家庭參與的干預(yù)措施有望促進超早產(chǎn)兒精神、運動發(fā)育。

4.4ROP 其是目前兒童致盲的首要原因，是多因素的視網(wǎng)膜血管增生性疾病。在失明兒童病因中ROP占6%～18%[46]。早產(chǎn)、低出生體重、吸氧是ROP公認(rèn)的三大危險因素。同時，母親妊娠晚期使用β受體阻滯劑和抗組胺藥物，以及Apgar評分低、新生兒呼吸窘迫綜合征、BPD等新生兒并發(fā)癥也是ROP的危險因素[47-48]。需警惕合并高危因素的超早產(chǎn)兒，熟練掌握新生兒復(fù)蘇技術(shù)，嚴(yán)格控制超早產(chǎn)兒復(fù)蘇時用氧濃度、合理進行機械通氣參數(shù)調(diào)整，嚴(yán)密監(jiān)測控制血氧飽和度，盡可能預(yù)防ROP的發(fā)生。ROP篩查確診為閾值病變或1型閾值前病變后應(yīng)盡可能在72 h內(nèi)接受治療，無治療條件者要及時轉(zhuǎn)診。激光治療無法阻斷已生成的血管內(nèi)皮生長因子病理作用，還可能無法保留Ⅰ區(qū)ROP患兒的周邊視野。目前，激光治療應(yīng)用逐漸減少。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物越來越多用于Ⅰ、Ⅱ區(qū)后極部ROP的治療，重組人胰島素樣生長因子1、普萘洛爾等ROP治療藥物尚缺乏長期多中心臨床研究?；蛑委煂砜赡転榕R床醫(yī)師提供ROP個體化干預(yù)和靶向治療[49]。

5 小 結(jié)

目前，我國超早產(chǎn)兒救治數(shù)量及預(yù)后與發(fā)達國家比較仍然存在較大差距。超早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率較高，是新生兒重癥監(jiān)護病房的救治難點。做好母親孕期保健、產(chǎn)科及兒科密切合作有利于減少超早產(chǎn)兒的發(fā)生或減少其不良結(jié)局。對超早產(chǎn)兒做到集束化、精細化管理，注重產(chǎn)房內(nèi)復(fù)蘇，特別是低體溫的管理，降低新生兒重度窒息、BPD、新生兒膿毒血癥等并發(fā)癥發(fā)生率，進一步加強規(guī)范化的隨訪和神經(jīng)系統(tǒng)早期干預(yù)、做好視網(wǎng)膜篩查，以期減少神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后和ROP的發(fā)生，改善超早產(chǎn)兒生存質(zhì)量。