從微觀角度探尋前列腺增生癥診治進(jìn)展

張理杰，袁潤強(qiáng)

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524002；2.中山市人民醫(yī)院 泌尿外科二區(qū)，廣東 中山 528400）

0 引言

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，前列腺增生發(fā)病率在不斷提升，盡管前列腺增生大多進(jìn)展緩慢，但如果一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量，因此繼續(xù)探尋前列腺微觀結(jié)構(gòu)以及分子基因?qū)用胬斫?，?duì)前列腺增生診斷以及治療的意義重大[1-2]；經(jīng)典的前列腺解剖大多從宏觀角度加以分析，而經(jīng)典的前列腺帶狀解剖大多數(shù)是基于John E.McNeal[3]在1981年從組織的發(fā)育過程以及解剖組織形態(tài)區(qū)別的研究成果，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，我們可以從微觀層面了解前列腺增生的預(yù)防、診斷和預(yù)后。綜述旨在總結(jié)以前的發(fā)現(xiàn)，描述最近的結(jié)果，將進(jìn)一步推動(dòng)對(duì)前列腺結(jié)構(gòu)、致病因素以及預(yù)防和治療前列腺增生的認(rèn)識(shí)，并討論該領(lǐng)域的一些爭議和未解決的問題。

1 前列腺疾病概述

前列腺作為男性生殖系統(tǒng)中的一個(gè)重要器官，圍繞前列腺有著許多的病變，常見病變包括前列腺增生（benign prostatic hypertrophy，BPH）及前列腺癌（prostatic cancer，PCa），其中前列腺增生嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，隨著年齡增長以及人類壽命的延長，更加加劇了對(duì)人類的挑戰(zhàn)[4]。

前列腺增生的發(fā)病率隨著社會(huì)進(jìn)步也逐步上升，有相關(guān)研究表明[5-6]，BPH通常發(fā)生于40歲以上的男性，到80歲時(shí)BPH的患病率達(dá)到83%，中國北京大學(xué)泌尿外科研究所的尸檢結(jié)果也支持了這一觀點(diǎn)[7]。國內(nèi)前列腺增生的發(fā)病率也與國外同行研究結(jié)果類似。

2 前列腺增生微觀探索

目前，最困擾人類的兩種前列腺疾病為良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa），前列腺增生輕者可終身無癥狀，重者可嚴(yán)重影響排尿甚至可導(dǎo)致腎功能不全等其他并發(fā)癥，許多人試圖從各個(gè)方面解釋這兩種病的發(fā)生以及發(fā)展的原因，John E.McNeal[3]首先從前列腺組織的發(fā)育來源來解釋疾病的發(fā)生，不同的組織發(fā)育來源可能是前列腺各帶區(qū)患病率差異的原因；并通過統(tǒng)計(jì)前列腺各個(gè)解剖分區(qū)疾病數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，前列腺不同區(qū)域好發(fā)不同疾病；外周區(qū)占前列腺疾病70%，前列腺癌的70%發(fā)生于此；移行區(qū)占前列腺體積5%-10%，僅20%的癌發(fā)生于此，幾乎對(duì)癌癥免疫，但卻是前列腺增生（BPH）的好發(fā)部位；尿道周圍腺區(qū)占腺體體積不到1%，也可發(fā)生良性增生，中央?yún)^(qū)占腺體體積的20%，很少發(fā)生癌和BPH；移行區(qū)和其他尿道周腺是BPH的唯一起源部位[8-9]。對(duì)前列腺病理學(xué)的更深入理解可能會(huì)揭示為什么這些疾病在不同的區(qū)域占主導(dǎo)地位。

2.1 前列腺增生癥

良性前列腺增生是老年男性的常見疾病，可引起下尿路梗阻，輕者排尿不暢，重者可影響腎功能甚至腎衰竭。1984年Berry[5]發(fā)現(xiàn)小于30歲男性基本無BPH發(fā)生，患病率隨著年齡的增長而增高。31～50歲需要手術(shù)治療的男性的增生前列腺組織重量幾乎呈指數(shù)級(jí)增長，80歲以上年齡組的BPH患病率高達(dá)88%，在90歲以上時(shí)，BPH患病率接近100%。盡管BPH發(fā)病率較高，但我們對(duì)其病因知之甚少。從組織生長發(fā)育角度理解，前列腺在幼兒時(shí)期，由于性腺未發(fā)育，故前列腺體積較小，腺組織不顯著，主要由平滑肌和結(jié)締組織構(gòu)成，至青春期，隨著性腺發(fā)育成熟，腺組織受激素作用，前列腺迅速增大，至老年時(shí)，睪丸逐漸萎縮，性激素分泌減少，腺組織萎縮，前列腺體積往往縮小，如果其結(jié)締組織及平滑肌過度增生，常引起前列腺肥大，嚴(yán)重時(shí)壓迫尿道導(dǎo)致排尿困難[10-11]。從中我們可以推測前列腺組織生長發(fā)育以及增生肥大可能與雄性激素有一定程度的關(guān)聯(lián)。從治療上我們通過去勢(shì)或者抗雄治療后的確能使前列腺總體體積減小，這可以從側(cè)面印證了這一觀點(diǎn)[12]。

從組織細(xì)胞層面理解，良性前列腺增生是組織增生過程，Pasco，J.M.[13]通過前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)后（prostatic artery embolisation，PAE）治療前列腺增生，對(duì)于前列腺組織較大患者表現(xiàn)為癥狀顯著和持續(xù)改善，對(duì)勃起功能沒有負(fù)面影響；但實(shí)驗(yàn)中同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)前列腺組織較小的患者效果不理想；表明PAE對(duì)可不同程度減小前列腺體積，這與前列腺大小呈正相關(guān)；Nobuhiro Haga MD[14]等試圖從病理以及代謝的方面探尋良性前列腺增生（BPH）/良性前列腺肥大（benign prostatic enlargement，BPE）的病因。在良性前列腺增生患者的前列腺病理切片中，表現(xiàn)為局部動(dòng)脈粥樣硬化[15]。重度局部動(dòng)脈粥樣硬化組的前列腺體積明顯大于輕度和中度局部動(dòng)脈粥樣硬化組[16]。局部動(dòng)脈粥樣硬化患者前列腺中缺氧誘導(dǎo)因子-1α、丙二醛、轉(zhuǎn)化生長因子-TGFβ1和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的陽性表達(dá)率明顯高于非局部動(dòng)脈粥樣硬化患者[17]。慢性缺血誘導(dǎo)氧化應(yīng)激途徑的上調(diào)導(dǎo)致代謝綜合征（metabolic syndrome Mets）可能與引起B(yǎng)PH/BPE有關(guān)[18]。從上可得出一定程度的缺血可能引起前列腺組織因缺血而產(chǎn)生前列腺增生因子；缺血超過一定程度，前列腺組織細(xì)胞凋亡引起前列腺體積有所縮小，但目前前列腺增生及PAE引起前列腺體積減小機(jī)制暫不明朗，PAE也缺乏更大型的臨床試驗(yàn)及安全性驗(yàn)證，這需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[19-20]。

從基因?qū)用娴睦斫?，通常認(rèn)為良性前列腺增生是一種細(xì)胞單克隆行為，類似良性腫瘤過程[21-22]，根據(jù)Liu D.[23]等在2020年研究成果：通過對(duì)前列腺增生細(xì)胞進(jìn)行全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）、全外顯子組測序（Whole exome sequencing，WES）和全基因組單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphi，SNP）芯片檢測基因組改變的幾率遠(yuǎn)低于常見一些癌變，例如原發(fā)性前列腺癌等其他腫瘤疾病，此外從常見癌癥突變信號(hào)[24]方面檢測，良性前列腺增生表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的突變特征，與老年患者中較高的患病率一致。另一方面，Meeker，A.K.[25]根據(jù)前列腺增生特性選擇從端粒角度理解前列腺組織為何能增殖并形成結(jié)節(jié)。在正常的體細(xì)胞中，重復(fù)的細(xì)胞分裂導(dǎo)致重復(fù)的末端DNA序列端粒受侵蝕而縮短[26]。端粒極度縮短的最終結(jié)果是引起信號(hào)介導(dǎo)的凋亡或衰老。大約70%～90%的人類癌癥，包括前列腺癌，可以檢測到端粒酶活性的增加[27]。良性前列腺增生作為細(xì)胞增殖現(xiàn)象理應(yīng)伴隨端粒的侵蝕，2015年Jayant K.Rane[28]等發(fā)表在歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EAU）上觀點(diǎn)顛覆了這一觀念。通過對(duì)比前列腺增生組織中基底上皮細(xì)胞、腔上皮細(xì)胞、干細(xì)胞樣細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞[29]的端粒酶，端粒酶活性（端粒酶（Telomerase RNA Gene，TERC）和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）組分的表達(dá)）和端粒長度。腔上皮和基底上皮細(xì)胞可檢測到TERT表達(dá)和端粒酶活性，間質(zhì)細(xì)胞中未檢測到TERT表達(dá)和端粒酶活性，但這些因素沒有影響到端粒的長度，表現(xiàn)為BPH的細(xì)胞相對(duì)正常細(xì)胞都保持較長的端粒長度，這表明端粒酶在BPH組織過度增殖中不是必需的[30-31]。根據(jù)目前研究成果，前列腺增生與常見癌癥細(xì)胞單克隆不受限制增生從基因?qū)用孢€是存在較大差距，但在前列腺的各種細(xì)胞端粒上雖然檢測到端粒酶多少不一，但是端粒長度卻區(qū)別不大，這或許是前列腺保持終身增生但很少發(fā)生癌變的一個(gè)因素[32-33]。我們或許可以利用端粒開發(fā)對(duì)應(yīng)的BPH治療方法。

3 總結(jié)和展望

前列腺增生是影響人們工作、生活和生命健康的嚴(yán)重疾病之一。40年前人類已經(jīng)通過從組織的發(fā)育過程以及解剖組織形態(tài)區(qū)別初步認(rèn)識(shí)從宏觀上認(rèn)識(shí)前列腺功能及解剖結(jié)構(gòu)；隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)患者雄激素與前列腺組織的研究使得抗雄以及雄激素剝奪治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于前列腺增生患者身上并取得良好療效；通過對(duì)前列腺增生組織的動(dòng)脈的研究可能解釋前列腺增生的原因并探索新型微創(chuàng)治療新方式[34-35]；從基因?qū)用媲傲邢僭錾c腫瘤的表現(xiàn)不盡相同，這可能是前列腺組織保持增長卻很少癌變?cè)颉?/p>

綜上所述，前列腺增生在世界發(fā)病率較高，在我國發(fā)病率也在快速增長，并且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前現(xiàn)在的前列腺增生的評(píng)估以及治療方面仍然存在一定的局限性，臨床上仍然需要更有效的方法預(yù)防以及治療前列腺增生?，F(xiàn)階段人們對(duì)前列腺結(jié)構(gòu)的不斷探索，利用現(xiàn)代科技不斷完善對(duì)前列腺結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，了解及評(píng)估每個(gè)患者的前列腺增生情況，并量身定做出個(gè)體化的疾病模型，從中可以探索出更好前列腺增生的預(yù)防以及治療措施。