利伐沙班的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估與臨床應(yīng)用

葉小娟，洪城

(1.深圳市第二人民醫(yī)院急診病房，廣東 深圳518000；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州呼吸健康研究院呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣東 廣州510120）

利伐沙班是一種精準(zhǔn)靶點(diǎn)(Xa 因子)的口服抗凝藥物，已在全球100 多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，與其他標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑相比，利伐沙班的有效性和安全性至少是等效的?；诳深A(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，利伐沙班可以固定劑量給藥，不需常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)，因此目前尚無(wú)統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估方法及安全閾值標(biāo)準(zhǔn)。但需要注意的是，在出血、緊急手術(shù)等特殊情況下，實(shí)驗(yàn)室評(píng)估尤為重要。本文主要圍繞利伐沙班的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估方法及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 利伐沙班的概述及臨床應(yīng)用

利伐沙班是一種新型口服抗凝劑(NOAC)-Xa因子抑制劑，無(wú)需輔助因子即可直接作用于Xa 因子活性中心，阻止凝血酶生成，減少凝血酶介導(dǎo)的凝血和血小板激活，安全高效地抑制血栓形成［1-2］。由于利伐沙班在人體內(nèi)經(jīng)雙通道排泄，因此重度腎功能不全(肌酐清除率CLcr＜30 mL/min)、有凝血功能障礙的肝功能不全患者(包括Child-Pugh 評(píng)分B 級(jí)和C 級(jí)的肝硬化患者)應(yīng)禁用［3-6］。而性別、年齡、體質(zhì)量及種族等因素則對(duì)利伐沙班的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)幾乎無(wú)影響［7-9］。與華法林相比，利伐沙班具有半衰期短，起效迅速，食物藥物相互作用少，固定劑量，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)而無(wú)需常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)［10-13］，患者易于接受，中斷治療較少，依從性更高［14］。自上市以來(lái)，利伐沙班在口服抗凝藥使用中的占比逐年增長(zhǎng)，甚至有趕超華法林的趨勢(shì)［15］。

利伐沙班主要用于多種疾病靜脈血栓栓塞的防治，其療效與安全性已得到臨床證實(shí)。有研究結(jié)果表明，在急性深靜脈血栓栓塞(DVT)和肺栓塞(PE)治療中，利伐沙班單獨(dú)使用(15 mg，bid×3 周，3 周后改為20 mg，qd)與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療方案(依諾肝素橋接華法林)具有相似的療效和安全性，且大出血率更低［16-19］。在預(yù)防骨科術(shù)后靜脈血栓栓塞(VTE)形成方面，利伐沙班顯示了優(yōu)于依諾肝素的療效和類似的安全性，一項(xiàng)非介入性、開(kāi)放標(biāo)簽的隊(duì)列研究共納入髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)重大骨科手術(shù)患者17 701例，結(jié)果顯示，利伐沙班組較標(biāo)準(zhǔn)抗凝組(主要為依諾肝素)具有更加優(yōu)越的療效［(術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)有癥狀的血栓栓塞事件利伐沙班組為0.89% (n＝8 778)，標(biāo)準(zhǔn)組為1.35% (n＝8 635)和相似的安全性(急性大出血事件則分別為0.40% 和 0.34%)］［20］。在非瓣膜性房顫中，來(lái)自不同國(guó)家或地區(qū)的多個(gè)臨床研究結(jié)果表明，利伐沙班的安全性和療效相當(dāng)于或優(yōu)于華法林［21-25］。近年來(lái)，利伐沙班還陸續(xù)被批準(zhǔn)用于冠心病及外周動(dòng)脈疾病患者降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)與主要血栓性血管事件，其療效及安全性尚有待更多的臨床數(shù)據(jù)證明。

2 實(shí)驗(yàn)室評(píng)估時(shí)機(jī)

由于利伐沙班的使用劑量相對(duì)固定，半衰期短，且具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，可不常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，但在某些特殊情況下，實(shí)驗(yàn)室評(píng)估可能是有用的。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的指征包括緊急指征和選擇性指征，其中緊急指征包括嚴(yán)重出血、緊急手術(shù)、需要溶栓的急性缺血性中風(fēng)等；選擇性指征包括極端體質(zhì)量(肥胖(≥120 kg)和低體質(zhì)量(≤50 kg))、用藥期間出現(xiàn)腎功能衰竭、肝病、懷疑藥物-藥物相互作用(可能正在服用影響P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體或CYP3A4 活性的藥物)、懷疑胃腸道吸收不良以及治療中出現(xiàn)血栓形成等［26-28］。

3 實(shí)驗(yàn)室評(píng)估方法

利伐沙班尚無(wú)統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、安全藥物濃度閾值，目前公認(rèn)的可準(zhǔn)確分析利伐沙班血藥濃度的方法主要是液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)和顯色抗Ⅹa 試驗(yàn)(C -FXa)這兩種定量分析法，其中LC-MS/MS 的敏感性、精確性均較高，被認(rèn)為是檢測(cè)利伐沙班血藥濃度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。LC-MS/MS 能測(cè)定的血藥濃度范圍為5～500 ng/mL。而每日服用20 mg 利伐沙班的預(yù)期峰濃度(給藥后2～4 h)為249～270 ng/mL，谷濃度(下一次給藥前)為26～44 ng/mL，所以LC-MS/MS 可用于評(píng)估大部分服用利伐沙班者［29］。但LC-MS/MS 需要昂貴的設(shè)備和訓(xùn)練有素的專業(yè)人員，只有少數(shù)高度專業(yè)化的實(shí)驗(yàn)室擁有這種技術(shù)，臨床上難以展開(kāi)，目前只用于研究和臨床試驗(yàn)［30］。有研究結(jié)果也表明，C-FXa 檢測(cè)效果可與LC-MS/MS 相媲美。由于檢測(cè)精度的限制，C-FXa 法可能無(wú)法充分評(píng)估水平低于30 ng/mL的血漿樣本，此時(shí)可推薦使用藥物校準(zhǔn)的抗FXa 作為合適的方法提高檢測(cè)精確度，以提供抗Xa DOACs 的快速定量［29，31-34］。

但不管是LC-MS/MS，還是C-FXa，在臨床上都未能常規(guī)地大范圍開(kāi)展，不易獲得結(jié)果，尤其是緊急情況下。目前主要選擇可被利伐沙班影響的PT、APTT 作為常規(guī)觀察指標(biāo)。利伐沙班可呈濃度依賴性的延長(zhǎng)PT、APTT，其中PT 與濃度呈線性關(guān)系，濃度為120、200μg/L(相當(dāng)于每天口服一次20 mg 的血漿濃度)、290 μg/L 時(shí)可分別使PT 較基礎(chǔ)值延長(zhǎng)1.4、1.6、1.9 倍；而APTT 則呈非線性關(guān)系，敏感性、特異性均較PT 要低，臨床應(yīng)用價(jià)值較低［35-39］。PT及APTT 敏感性均受檢驗(yàn)試劑及抗凝血分析儀器影響，STA?-Neoplastin?Cl+/Neoplastin?R 被認(rèn)為可能是目前最為敏感的一種PT 試劑［40］。Woodruff等［41］研究結(jié)果顯示，PT 能有效反映住院患者利伐沙班給藥后的出血風(fēng)險(xiǎn)及藥效學(xué)特征，PT≥30 s 的患者的出血事件總發(fā)生率(38.7%)顯著高于PT＜30 s的患者(17.3%)，表明任意時(shí)間PT 延長(zhǎng)2 倍以上都提示潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。Jabet 等［42］以及其他一些研究［43-45］結(jié)果則提醒，雖然PT 可與利伐沙班濃度呈線性關(guān)系，但其靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值均較低，利伐沙班濃度＞30 ng/mL 和＞50 ng/mL 時(shí)陰性預(yù)測(cè)值分別為65%(95%CI，59.4～70.2)和88.4%(95%CI，84.2～91.6)，只有＞100 ng/mL 時(shí)陰性預(yù)測(cè)值才能達(dá)到100%，換句話說(shuō)，約35%利伐沙班濃度＞30 ng/mL的患者測(cè)量出來(lái)的PT 值是在正常范圍內(nèi)的。目前普遍認(rèn)為利伐沙班濃度低于30 ng/mL 是溶栓和手術(shù)的安全閾值［46-47］。這些“正常”的PT 值會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)生得出錯(cuò)誤的結(jié)論和做出錯(cuò)誤的臨床決策，一定程度上增加了臨床出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在沒(méi)有統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及沒(méi)有條件做定量分析的情況下，PT 值可作為評(píng)估安全性的初篩手段，但不能用于指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。需要手術(shù)或溶栓等緊急情況時(shí)，如PT 值正常，需結(jié)合患者臨床特征及其他輔查指標(biāo)綜合評(píng)估醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(ICSH)［48-49］還提到了其他的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，如凝血的粘彈性測(cè)量，包括血栓彈性圖和旋轉(zhuǎn)血栓彈性圖，表明R 時(shí)間和凝血形成時(shí)間(CFT)與利伐沙班濃度相關(guān)，也有的研究認(rèn)為敏感度不夠。目前都只是小范圍、小樣本量的研究，可不可以用尚需更多的研究證實(shí)。還有處于研究階段的尿液快速檢測(cè)法、干血斑技術(shù)、體積吸收微取樣等。

4 利伐沙班的逆轉(zhuǎn)劑

當(dāng)服用利伐沙班的患者出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的出血時(shí)(如顱內(nèi)出血)，臨床醫(yī)生必須迅速?zèng)Q定是否使用逆轉(zhuǎn)劑。Portola 制藥開(kāi)發(fā)的Andexanet alfa 已于2018 年5 月3 日獲得FDA 批準(zhǔn)上市，商品名為Andexxa。Andexxa 是首個(gè)也是目前唯一的凝血因子X(jué)a 抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班 和依度沙班)的解毒劑，是一種重組修飾的凝血因子X(jué)a，可結(jié)合凝血因子X(jué)a 抑制劑利伐沙班和阿哌沙班，從而發(fā)揮促凝血作用。該藥批準(zhǔn)用于用利伐沙班和阿哌沙班治療的患者中發(fā)生危及生命或不可控的出血的逆轉(zhuǎn)抗凝治療。此藥成本高昂，目前國(guó)內(nèi)尚未上市。在無(wú)法獲得Andexanet alfa 的時(shí)候，臨床上可以用高劑量PCC 作為替代。PCC 是血液中誘導(dǎo)血凝塊形成的物質(zhì)(主要是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)的濃縮物，可用于所有不同血型的患者［50-52］。目前沒(méi)有證據(jù)建議使用PCC 來(lái)改善臨床結(jié)果、降低死亡率或減少血腫擴(kuò)大，但PCC 對(duì)凝血試驗(yàn)的正?；凶饔?。對(duì)于使用NOAC 期間發(fā)生腦出血的患者，如果沒(méi)有特定的逆轉(zhuǎn)藥物，建議考慮使用高劑量四因子PCC(37.5～50 IU/kg)來(lái)正?；囼?yàn)(弱推薦)［53］，但高劑量PCC 可能會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［54］，且未被批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)利伐沙班抗凝活性。臨床上不建議使用氨甲環(huán)酸和活化凝血因子VII (rFVIIa)來(lái)逆轉(zhuǎn)利伐沙班［55-56］。

綜上所述，隨著利伐沙班使用人群的增加，各種出血和血栓復(fù)發(fā)等不良事件也在增加，因此，構(gòu)建有效的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估體系成了亟需解決的問(wèn)題。在更有效的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估方法出來(lái)之前，臨床上可以根據(jù)PT值來(lái)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，再權(quán)衡受益-風(fēng)險(xiǎn)比是否需使用逆轉(zhuǎn)劑。目前國(guó)內(nèi)能適用的逆轉(zhuǎn)劑只有高劑量PCC，但需注意血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。相信不久的將來(lái)會(huì)有更多的抗凝檢測(cè)相關(guān)研究為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。