生命早期多不飽和脂肪酸與過敏性疾病的研究進展

陳力

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心保健科，廣東 廣州510120）

1 兒童過敏性疾病的危害及流行現(xiàn)狀

自過去十余年來，過敏性疾病已經(jīng)達到了流行病的程度，是全世界兒童和青少年中最常見的非傳染性慢性病之一［1］，估計有50% 的學(xué)齡兒童患有過敏性疾?。?］。大量研究表明，過敏性疾病通常發(fā)生在生命早期，早期環(huán)境暴露是晚年健康情況的重要決定因素［3］。小兒過敏性疾病是世界范圍內(nèi)重大的健康問題，兒童特應(yīng)性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎、食物過敏、和過敏反應(yīng)等患病率持續(xù)增加［4］。過敏性疾病在嬰兒及嬰幼兒時期主要表現(xiàn)為濕疹和食物過敏，隨著年齡增長可逐漸發(fā)展為過敏性鼻炎、哮喘等其他過敏癥狀。大部分過敏患兒于2 歲內(nèi)會自行緩解，而40%的嬰兒濕疹會發(fā)展為兒童哮喘與過敏性結(jié)膜炎［5］。生命早期嬰兒濕疹與幼兒期、青春期乃至成年期新發(fā)哮喘相關(guān)。因此，在生命早期對嬰兒過敏性疾病的預(yù)防不僅能提高嬰兒生活質(zhì)量，并能降低兒童期甚至成年后哮喘等過敏性疾病的發(fā)生風(fēng)險，具有重要的臨床意義，同時對減輕公共醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)具有重大作用。

2 生命早期多不飽和脂肪酸對后期過敏性疾病發(fā)生的影響

人體必需脂肪酸(Essential fatty acids，EFA)不能由人體合成，必須經(jīng)飲食補充，包括n-3 和n-6 兩大主要家族。其中，n-3 多不飽和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3 PUFAs)主要包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)(C20：5n-3)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)(C22：6 n-3)及其前體亞麻酸(linolenic acid，LNA)(C18：3 n-3)。n-6 多不飽和脂肪酸(n-6 polyunsaturated fatty acids，n-6 PUFAs)主要包括花生四烯酸(arachidonic acid，AA)(C20：4 n-6)及其前體亞油酸(linoleic acid，LA)(C18：2 n-6)等。這兩類脂肪酸的食物來源和含量分布不同，n-3 PUFAs 的食物分布較局限，僅存在于魚類等海產(chǎn)品、母乳及亞麻油、大豆油等少數(shù)植物油中，而n-6 PUFAs 則廣泛存在于多種食物中，以大豆、葵花籽及玉米等植物油中含量最為豐富。n-3 PUFAs 自從20 世紀(jì)六七年代被發(fā)現(xiàn)有助于降低心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率和病死率以來，人們對其進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)還具有氧化供能、參與生物膜構(gòu)建、調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)、脂代謝、腦發(fā)育和功能維持等多個方面的生物學(xué)功能［6，7］。生命早期特別是胎兒期和嬰幼兒期是n-3 PUFAs 在體內(nèi)聚集的關(guān)鍵時期，在這個特殊時期保證n-3 PUFAs 的充足攝入，不僅可以促進視網(wǎng)膜、腦、免疫等各器官系統(tǒng)的良好發(fā)育，還可以預(yù)防哮喘及過敏性疾病等兒童期慢性病的發(fā)生［8–10］。

Paassilta 等人研究了400 名嬰幼兒的血清脂肪酸組成，發(fā)現(xiàn)食物過敏的兒童回避多種食物加上過敏的嚴(yán)重癥狀，出現(xiàn)了營養(yǎng)不足，伴隨血清5，8，11-二十碳三烯酸升高，說明存在必需脂肪酸的缺乏［9，10］。一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)血漿磷脂中較高水平的n-3PUFAs 與哮喘和空氣過敏原致敏風(fēng)險的降低相關(guān)，其中以DHA 改變最為顯著［11］。一項基于PIAMA 出生隊列的研究分析了嬰兒3 月齡時的母乳樣本，分別測定4 歲、8 歲和12 歲時的血清特異性IgE 水平，并追蹤至14 歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)14 歲之前有哮喘和濕疹的報告，哮喘發(fā)生率在接受n-3 PUFAs 母乳治療的兒童中較低，而在接受n-6 PUFAs 母乳治療的兒童中更高［9］。此外，臨床發(fā)現(xiàn)補充n-3PUFA 可降低哮喘風(fēng)險，改善過敏性哮喘患者肺功能［12］，孕期提供DHA 可能會降低對常見食物過敏原的敏感性，并降低出生后第一年過敏性濕疹的患病率和嚴(yán)重程度，且這種保護性影響可能持續(xù)到青春期［3］。牛奶、雞蛋、堅果和魚，其中含有豐富的必須脂肪酸，卻是眾所周知的常見食物過敏原，過敏兒童回避這些食物可出現(xiàn)必須脂肪酸缺乏。因此，在這些兒童中，應(yīng)該考慮在飲食中予以補充多不飽和脂肪酸，尤其是n-3 PUFAs。

3 脂肪酸預(yù)防過敏性疾病的機制

PUFAs 定位于細胞膜，在調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)、動力學(xué)和通透性中發(fā)揮關(guān)鍵作用［13］。多不飽和脂肪酸與過敏性疾病相關(guān)免疫過程之間的關(guān)鍵聯(lián)系是類二十烷酸。n-6 PUFAs 如AA、LA 或γ-亞油酸能夠產(chǎn)生促炎因子二十烷介質(zhì)，比如前列腺素、白三烯和脂素，研究認(rèn)為n-6 系列多不飽和脂肪酸的攝入增加與過敏性疾病的發(fā)病機制有關(guān)；n-3 PUFAs 如α-亞麻酸、EPA 和DHA 則具有抗炎特性［12，14］。

3.1 體外試驗中PUFA 預(yù)防過敏性疾病的機制

n-3 PUFAs 和n-6 PUFAs 及其代謝物都可通過減少T 細胞的激活和炎癥信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［15］。特應(yīng)性疾病的特點是IL-4 的增加和IFN-y減少，IFN-y 是一種影響IgE 產(chǎn)生的細胞因子。AA是亞油酸(n-6 脂肪酸)的一種去飽和的代謝物，可轉(zhuǎn)化為PGE2，與促炎特性有關(guān)，這一過程是通過減少IFN-γ 但不影響IL-4 的產(chǎn)生，從而促進IgE 的合成實現(xiàn)的。特應(yīng)性疾病患者具有高水平的花生四烯酸衍生的類二十烷，這一現(xiàn)象可能與環(huán)核苷酸代謝缺陷有關(guān)。因此，富含n-6 PUFAs 的飲食造成類二十烷酸產(chǎn)生的失調(diào)，進而導(dǎo)致兒童的過敏性炎癥的發(fā)生。富含n-3 PUFAs 的飲食，通過用細胞膜中的n-3 PUFAs 取代花生四烯酸，競爭性地抑制花生四烯酸向PGs 的轉(zhuǎn)化。因此，調(diào)節(jié)飲食中n-3 PUFAs的含量可以減輕n-6 PUFAs 源性過敏性炎癥和對多種過敏原的炎癥持久敏化［16］。研究表明，N-3 PUFAs 可能通過限制細胞因子級聯(lián)，降低了n-6 PUFA 的炎癥作用，而且能夠調(diào)節(jié)T 細胞功能，如細胞膜流動性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄，并通過表觀遺傳機制促進長期的效應(yīng)［17］。

動物過敏性哮喘模型發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs 可能通過抑制Fcε 受體I(FcεR I)向脂筏的定位和穿梭，減少Lyn 和LAT 的蛋白的表達來抑制FcεRI 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和肥大細胞的激活，而補充EPA 可抑制IgE/抗IgE 刺激的人臍帶肥大細胞PGD2 的釋放［12］。外源性補充和內(nèi)源性n-3PUFAs 的產(chǎn)生對肥大細胞的活化有相似的影響(盡管內(nèi)源性n-3 PUFAs 的產(chǎn)生會造成脂肪酸組成發(fā)生更大改變)。EPA 能夠更好地抑制非轉(zhuǎn)錄依賴的介質(zhì)(預(yù)形成和脂質(zhì)衍生介質(zhì))的釋放，而DHA 在抑制轉(zhuǎn)錄依賴的細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生方面更有效。這表明EPA 可能通過改變細胞膜功能和蛋白質(zhì)定位來發(fā)揮作用，而DHA 也可能影響轉(zhuǎn)錄因子并最終改變轉(zhuǎn)錄組。n-3 PUFAs還可調(diào)節(jié)肥大細胞的活化，參與了肥大細胞介導(dǎo)的疾病，如哮喘等。可能通過與游離脂肪酸受體、G 蛋白偶聯(lián)受體GPR40 和GPR120 結(jié)合來調(diào)節(jié)肥大細胞的基因轉(zhuǎn)錄［18］，Tachibana M 等人發(fā)現(xiàn)n-3PUFA還能激活過氧化物酶體增殖物激活受體 γ(PPARγ)，該受體在人類和小鼠肥大細胞中表達并參與了抑制肥大細胞成熟和IgE/抗原誘導(dǎo)的肥大細胞的激活［19，20］。此外，DHA 還能以GPR120 依賴的方式抑制巨噬細胞誘導(dǎo)的TNF 和IL-6 的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)巨噬細胞的抗炎性反應(yīng)及脂肪細胞胰島素的敏感性［19］。un Kunisawa等人通過以卵清卵清蛋白(OVA)作為食物過敏原誘導(dǎo)小鼠過敏性腹瀉建立食物過敏模型，研究了腸道內(nèi)膳食脂肪酸的代謝及其與腸道過敏發(fā)展的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)膳食n-3 PUFAs 代謝產(chǎn)生17，18-環(huán)氧二骨甲烯酸(17，18-EpETE)，經(jīng)吸收循環(huán)至腸道固有層，可影響免疫細胞，表明17，18-EpETE 是一種內(nèi)源性抗過敏代謝物，推測可能成為控制食物過敏的治療靶點［21］。通過OVA 誘導(dǎo)的小鼠鼻過敏模型，研究分析了膳食中n-3PUFAs 對小鼠變應(yīng)性鼻炎的影響，發(fā)現(xiàn)膳食亞麻籽油可以抑制小鼠的變應(yīng)性鼻炎反應(yīng)。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，補充亞麻籽油的小鼠ALA 和EPA 增加，EPA 由嗜酸性粒細胞的15-脂氧合酶活性介導(dǎo)向15-HEPE 轉(zhuǎn)化，15-HEPE 以PPARγ 依賴的方式抑制過敏反應(yīng)，并抑制肥大細胞脫顆粒，從而抑制變應(yīng)性反應(yīng)過程［22］。

3.2 妊娠期PUFA 與過敏性疾病的相關(guān)研究/臨床試

母乳中富含PUFAs，大量研究表明這些PUFAs在預(yù)防過敏性疾病的病因中很重要研究及系統(tǒng)回顧分析提示初乳或母乳中的PUFAs 水平對兒童過敏性疾病風(fēng)險的影響存在保護性關(guān)聯(lián)，但這些研究之間存在異質(zhì)性［3，23，24］。

研究顯示，輔T 細胞從1 型向2 型的轉(zhuǎn)變可能源于懷孕期間較高的n-6：n-3 PUFAs 比例，從而導(dǎo)致后代患變應(yīng)性鼻炎的風(fēng)險增加［23］。母親每日補充n-3 PUFAs 可以降低有家族過敏史的嬰兒發(fā)生食物過敏和IgE 相關(guān)濕疹的風(fēng)險［24］。在懷孕期間攝入魚油可能會降低后代嬰兒患過敏性疾病的風(fēng)險，如對常見食物過敏原的敏感性，并降低出生后第一年特應(yīng)性皮炎的患病率和嚴(yán)重程度，并可能持續(xù)到青春期［25］。

然而，關(guān)于孕期補充n-3 多不飽和脂肪酸對降低后代過敏結(jié)局總發(fā)生率的作用的發(fā)現(xiàn)仍然不足。Miles 招募了脂肪魚攝入量低且有可能生下過敏嬰兒的孕婦，一組保持他們的習(xí)慣性飲食，而另一組從懷孕第19 周到分娩，每周兩次在飲食中加入鮭魚。兩組之間的臍帶血免疫細胞反應(yīng)存在差異，包括鮭魚組的臍帶血單個核細胞對炎癥刺激的反應(yīng)產(chǎn)生的促過敏PGE2 較低，鮭魚組的女性在出生后1個月內(nèi)母乳DHA 較高。盡管存在這些重要的發(fā)現(xiàn)，年齡在6個月時兩組之間沒有顯著差異與過敏性濕疹的嬰兒數(shù)量或特應(yīng)性濕疹的嚴(yán)重性。兩組中受影響的嬰兒數(shù)量都很低。每周兩次鮭魚所提供的EPA 和DHA 含量可能過低(0.4 克/天)，無法影響臨床結(jié)果［2］。

D J Palmer 等人招募了706 名婦女，隨機分為兩組，一組補充n-3 PUFAs(DHA 80mg/d 和EPA 100mg/d)，對照組補充安慰劑，從妊娠21 周開始干預(yù)直到分娩。在嬰兒12 月齡時進行過敏性疾病的檢查，發(fā)現(xiàn)盡管妊娠期補充n-3 PUFAs 能減少免疫球蛋白E 相關(guān)濕疹的發(fā)生，但并沒有降低出生后第1 年免疫球蛋白E 相關(guān)過敏的總體發(fā)生率［26］，這與Catrin Furuhjelm 的研究結(jié)果不一致，可能是與n-3 PUFAs 補充劑量(DHA 1.1g/d 和EPA 1.6 g/d)以及DHA/EPA 比例不同有關(guān)［27］?？傊?，需要進一步研究增加長鏈n-3 多不飽和脂肪酸在孕期、哺乳期和嬰兒期的供應(yīng)，以更清楚地確定嬰兒和兒童的免疫和臨床效應(yīng)，并確定保護作用及其持久性。

因此，未來還需要更多中心的臨床數(shù)據(jù)及相關(guān)研究來探索PUFAs 在過敏性疾病中的影響及作用機制，更進一步探討PUFAs 實際臨床應(yīng)用的劑量及合適的比例，以減少生命早期過敏性疾病發(fā)病率，減輕對兒童期甚至成年期的不良影響。