超聲造影診斷移植腎急性排斥反應(yīng)的臨床應(yīng)用進(jìn)展

盧文潔，陳菲，吳怡雯，歐陽良艷，陳嘉瑤，林云勇，邱少東

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科，廣東 廣州510260）

急性排斥反應(yīng)是腎移植術(shù)后最常見的排斥反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制是受體的免疫系統(tǒng)識(shí)別供體的抗原后通過激活自身的淋巴細(xì)胞并產(chǎn)生抗體。急性排斥反應(yīng)對(duì)移植物的存活至關(guān)重要，若不能早期識(shí)別急性排斥反應(yīng)并進(jìn)行治療，往往會(huì)造成移植失敗，如能及時(shí)診斷和及時(shí)進(jìn)行治療，絕大多數(shù)患者排斥反應(yīng)都能被控制。近年來，由于移植手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、術(shù)后護(hù)理技術(shù)的提高及免疫抑制劑的使用，顯著改善了腎移植術(shù)患者的預(yù)后［1］。然而，部分急性排斥反應(yīng)表現(xiàn)隱匿，難以早期發(fā)現(xiàn)。急性排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，病變血管腔狹窄或血栓形成，微循環(huán)灌注量驟減，甚至有的發(fā)生缺血性梗死，使移植腎血流量明顯下降［2］。病理穿刺活檢是診斷移植腎發(fā)生急性排斥反應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于穿刺活檢屬于有創(chuàng)性操作，無法廣泛使用［3］。超聲造影對(duì)低強(qiáng)度信號(hào)及低流速血流有較好的顯示能力，能夠很好的顯示血管內(nèi)微循環(huán)情況，結(jié)合時(shí)間-強(qiáng)度(time-intensity curve，TIC)曲線，可以大大提高微細(xì)血流顯示及定量分析能力。本文就超聲造影診斷移植腎術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 超聲造影技術(shù)

超聲造影技術(shù)通過導(dǎo)入外源性微泡增強(qiáng)反向散射回聲，提高微細(xì)血流顯示的分辨力和敏感性［4］。超聲造影劑與血管內(nèi)紅細(xì)胞的分布、流量、流動(dòng)速度及微循環(huán)通過時(shí)間相同，是一種良好的血池示蹤劑，應(yīng)用諧波成像技術(shù)，可以對(duì)實(shí)質(zhì)臟器從動(dòng)脈早期到靜脈晚期的微循環(huán)進(jìn)行連續(xù)、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)評(píng)估［1，5］。目前已批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的超聲造影劑主要包括Sonovue(意大利Bracco 公司)和Sonazoid(美國GE公司)。Sonovue 是目前臨床應(yīng)用最廣泛的超聲造影劑，它是一種內(nèi)含六氟化硫氣體、直徑為2.5μm的微泡［3］，六氟化硫是一種惰性氣體，相對(duì)分子量大，不易穿過微泡壁而擴(kuò)散，穩(wěn)定性較好。此外，與CT (computed tomography)和MRI(magnetic resonance imaging)使用的造影劑不同，Sonovue 主要通過呼吸排出體外，靜脈注射后，微泡只存在于血液循環(huán)中，不通過毛細(xì)血管壁溢出組織間隙和不通過腎代謝，故不會(huì)產(chǎn)生腎臟毒性，其安全性已通過動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)［1］。另一種新型超聲造影劑Sonazoid，是一種由氫化卵磷脂酰絲氨酸鈉包繞全氟丁烷微球、平均直徑為21μm 的微泡［6］，全氟丁烷也屬于惰性氣體，具有密度高、彌散力低和溶解度低的特點(diǎn)，全氟丁烷通過呼吸排出體外，外殼氫化卵磷脂酰絲氨酸鈉則主要經(jīng)肝臟或腎臟排出［7］。Sonazoid可被肝臟單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)Kupffer 細(xì)胞所攝取，超聲造影時(shí)在延遲相后有一個(gè)血管后階段，即Kupper相期，一般從注射后10 min 開始，可持續(xù)1 至數(shù)小時(shí)，此相期僅為Sonazoid 所特有，因此在肝臟疾病的診療中展示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［8-9］。

超聲造影技術(shù)的結(jié)果分析主要有2 種方法，圖像分析主要觀察造影劑在實(shí)質(zhì)臟器中的分布情況、顯影順序、均勻度、回聲強(qiáng)度和灌注時(shí)間等；定量分析根據(jù)生成的TIC 曲線，利用分析軟件進(jìn)行定量分析，常用于定量分析的參數(shù)有達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)，峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI)，上升時(shí)間(raising time，RT)曲線下面積(area under curve，AUC)等，相比于第一種方法，定量分析法減少了人為主觀誤差，其結(jié)果更客觀、準(zhǔn)確。

2 Sonovue 超聲造影在移植腎急性排斥反應(yīng)中的應(yīng)用

腎移植初期在排除腎積水和急性感染后，最常發(fā)生的腎功能減退的原因是急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN) 和急性排斥反應(yīng)(acute rejection，AR)，其臨床表現(xiàn)隱匿，難以及時(shí)作出診斷并給予對(duì)癥治療［10］。研究發(fā)現(xiàn)約50%腎移植術(shù)后的患者急性排斥反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如血肌酐或尿素氮)不會(huì)發(fā)生明顯的改變［11］。穿刺活檢仍是目前診斷急性排斥反應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但穿刺屬于有創(chuàng)操作，無法廣泛應(yīng)用于臨床，因此尋找一種無創(chuàng)的影像學(xué)評(píng)估手段具有重要意義。超聲造影可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察移植腎臟的血流狀態(tài)，可以在患者移植術(shù)后立即使用，無腎毒性，因此可作為腎移植術(shù)后監(jiān)測(cè)急性排斥反應(yīng)的有效手段。

腎臟作為一個(gè)富血供器官，皮髓質(zhì)血流約占腎臟總血流量的95%，因此腎臟造影檢查中常以皮髓質(zhì)作為感興趣區(qū)域［12］。王晶等［13］研究發(fā)現(xiàn)AR 患者的移植腎出現(xiàn)大小不等、小斑片狀的造影劑停滯區(qū)，與正常移植腎均勻快速灌注的情況不同，這提示了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。張華等［14］研究表明，超聲造影中正常的移植腎其皮質(zhì)均勻強(qiáng)化，而發(fā)生急性排斥反應(yīng)的移植腎皮質(zhì)呈不均勻強(qiáng)化，且AUC 和PI 均低于正常移植腎(P＜0.001)。Zeisbrich 等［15］超聲造影結(jié)果顯示AR組腎皮質(zhì)的實(shí)質(zhì)性灌注延遲，且其葉間動(dòng)脈、皮質(zhì)和髓質(zhì)獲得造影劑的RT 和葉間動(dòng)脈和皮質(zhì)的TTP 均顯著晚于移植腎正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Grzelak 等［12］研究結(jié)果示，移植腎功能正常組阻力指數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AR組和ATN組(P＜0.001)，而AR組阻力指數(shù)及造影劑到達(dá)皮髓質(zhì)時(shí)間均明顯長于ATN組(P＜0.001)。Jin 等［16］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AR組中，皮、髓質(zhì)上升時(shí)間差(△RTm-c)及達(dá)峰時(shí)間差(△TTPm-c)均高于腎功能穩(wěn)定組及ATN組，并且他們根據(jù)△RTm-c 及估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)預(yù)測(cè)AR 的敏感性和特異性能達(dá)78%和74%。有研究認(rèn)為發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)血管內(nèi)膜受到炎性細(xì)胞浸潤和中膜結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維素樣壞死，導(dǎo)致血管腔狹窄或閉塞，故超聲造影常表現(xiàn)為低灌注及灌注時(shí)間延長，RT、TTP 常低于正常組［17］。因此超聲造影技術(shù)能夠早期發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)，可以有效監(jiān)測(cè)移植腎功能的變化。

胰腎聯(lián)合移植是治療糖尿病合并終末腎病的有效方法，糖尿病合并終末腎病患者進(jìn)行胰腺移植的最終目的是通過提供足夠的功能性β 細(xì)胞來恢復(fù)正常血糖水平［18］。有研究發(fā)現(xiàn)胰腺移植術(shù)后1 年急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率為21%左右，且一般發(fā)生在術(shù)后2～12 周之間，早期識(shí)別排斥反應(yīng)并進(jìn)行治療對(duì)移植胰的存活至關(guān)重要［19-20］。胰腎聯(lián)合移植作為腎移植的一種特殊形式，Shapiro 等［21］研究發(fā)現(xiàn)胰腎聯(lián)合移植術(shù)后幾乎不會(huì)只單純發(fā)生移植胰腺的排斥反應(yīng)，而是常與移植腎排斥反應(yīng)共存，故可通過監(jiān)測(cè)移植腎的排斥反應(yīng)來監(jiān)測(cè)移植胰腺的排斥。武紅濤等［22］對(duì)70例胰腎聯(lián)合移植術(shù)后移植胰腺進(jìn)行超聲造影檢查，以移植腎穿刺活檢作為診斷胰腺發(fā)生急性排斥反應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，結(jié)果表明：移植胰腺在動(dòng)脈期緩慢灌注，實(shí)質(zhì)期呈非均勻、低強(qiáng)度表現(xiàn)。與非排斥組比較，排斥組的TTP 明顯延長，曲線峰圓頓，PI 減低；重度排斥組與輕、中度組比較，重度排斥組TTP 明顯延長，而PI 減低。武紅濤等［23］認(rèn)為胰腺與腎臟不同，胰腺表面無被膜，故當(dāng)實(shí)質(zhì)發(fā)生輕、中度腫脹時(shí)，血管壓力的升高與血流阻力的增加不成比例。另外，Kersting 等［24］研究發(fā)現(xiàn)TIC 曲線示排斥過程中胰腺移植物的上升速度明顯減慢，峰值強(qiáng)度縮短，而TTP 有所延長，并且通過治療后，這些參數(shù)基本可以恢復(fù)到初始值。該表現(xiàn)的病理生理機(jī)制可能是由于當(dāng)胰腺發(fā)生排異反應(yīng)時(shí)，血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)導(dǎo)致血管阻力增加，組織水腫會(huì)造成毛細(xì)血管灌注受阻，因此造影劑通過血管的阻力增大，TTP 延長，峰值強(qiáng)度縮短。

目前，超聲造影技術(shù)應(yīng)用于移植腎急性排斥反應(yīng)樣本量較小，對(duì)造影時(shí)設(shè)備參數(shù)的調(diào)節(jié)、造影劑最佳使用劑量、ROI 的規(guī)范選擇、RT/PPT 正常值及異常值仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故需要擴(kuò)大樣本量完善研究。

3 Sonazoid 超聲造影在移植腎急性排斥反應(yīng)中的應(yīng)用

Sonazoid 由其高穩(wěn)定性及具Kupffer 期成像的優(yōu)點(diǎn)，除了在肝臟疾病的臨床應(yīng)用中體現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)及良好前景，在其他多種疾病的診斷、治療和隨訪中也具備一定價(jià)值，其在腎臟疾病診斷中的應(yīng)用，已有文獻(xiàn)報(bào)道。Miyoshi 等［25］研究發(fā)現(xiàn)在腎臟梗死的情況中Sonazoid 造影可以很好地顯示血管血流情況。Sonazoid 可以緊急用于各種臨床應(yīng)用，尤其是需要評(píng)估血流狀況的疾病，Sonazoid 有一個(gè)穩(wěn)定的外殼，它可以在很長一段時(shí)間內(nèi)顯示腎血管系統(tǒng)［26］。而發(fā)生急性排斥反應(yīng)的移植腎血管腔會(huì)發(fā)生狹窄甚至閉塞，所以理論上Sonazoid 可以很好的用于檢測(cè)移植腎是否發(fā)生急性排斥反應(yīng)，關(guān)于Sonazoid 造影在移植腎的臨床應(yīng)用未見文獻(xiàn)報(bào)道。

4 小結(jié)與展望

超聲因其無輻射、價(jià)格廉價(jià)、方便及可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，成為監(jiān)測(cè)移植腎術(shù)后是否發(fā)生急性排斥反應(yīng)的重要影像學(xué)手段。但二維超聲和多普勒成像難以測(cè)定微灌注血流，不利于早期有效發(fā)現(xiàn)血栓形成、排斥反應(yīng)等并發(fā)癥。而超聲造影技術(shù)能夠?qū)崟r(shí)觀察移植腎血管和實(shí)質(zhì)的灌注情況并能對(duì)其進(jìn)行定量分析，并且所使用的造影劑無輻射性、可重復(fù)性高，可以作為檢測(cè)移植腎術(shù)后是否發(fā)生急性排斥反應(yīng)的有效方法。隨著超聲造影技術(shù)不斷發(fā)展，近年來有研究表明靶向超聲造影成為檢測(cè)移植腎急性排斥反應(yīng)的另一成像方法，在普通造影劑上連接特異的抗體，使其與發(fā)生AR 的腎臟進(jìn)行靶向定位，從而可以早期檢測(cè)是否發(fā)生急性排斥反應(yīng)［11，27］，但靶向超聲造影目前仍處于研究階段。另外，如何應(yīng)用超聲造影鑒別急性排斥反應(yīng)的病理類型從而更好的指導(dǎo)治療的研究也在進(jìn)行中。超聲造影還可以監(jiān)測(cè)抗排斥藥物治療急性排斥反應(yīng)的療效，而常規(guī)超聲成像很難做到這一點(diǎn)［28］。但是，超聲造影技術(shù)也有其局限性，例如，肥胖患者、術(shù)后腸麻痹、腹脹等情況會(huì)影響圖像質(zhì)量，且缺乏一定的特異性，目前無法取代穿刺活檢成為診斷急性排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，相信技術(shù)的不斷發(fā)展及相關(guān)人員技術(shù)的不斷提高，超聲造影在移植腎術(shù)后檢測(cè)會(huì)有更高的診斷效能和更好的臨床價(jià)值！