肥大細(xì)胞在抗感染免疫作用中的研究進(jìn)展

王曉曼，王靜茹，王 夢(mèng)，曹志然

（河北大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000）

·綜述·

肥大細(xì)胞在抗感染免疫作用中的研究進(jìn)展

王曉曼，王靜茹，王 夢(mèng)，曹志然

（河北大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000）

肥大細(xì)胞是廣泛分布于全身組織中重要的固有免疫細(xì)胞。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞除參與IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)外，在機(jī)體抗感染免疫中也發(fā)揮重要的作用。該細(xì)胞不僅參與固有免疫應(yīng)答，直接識(shí)別、吞噬、殺滅病原菌，還參與加工、處理、提呈抗原，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

肥大細(xì)胞；細(xì)菌感染；病毒感染；免疫應(yīng)答

肥大細(xì)胞（mast cells，MCs）是起源于骨髓的多能造血干細(xì)胞，隨血液循環(huán)遷移到身體的不同部位，廣泛分布于皮膚、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜毛細(xì)血管周圍的結(jié)締組織中。肥大細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等共同構(gòu)成機(jī)體的第一道防線[1]，該細(xì)胞能夠分泌多種促炎癥反應(yīng)因子，參與機(jī)體多種病理生理過程，尤其是在超敏反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。但近年來大量研究表明，肥大細(xì)胞在機(jī)體抵抗病原體感染中發(fā)揮重要的作用[2]。現(xiàn)綜述了肥大細(xì)胞在抗感染免疫作用中的研究進(jìn)展。

1 肥大細(xì)胞在抗細(xì)菌感染中的作用

肥大細(xì)胞作為參與機(jī)體固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞，在多種細(xì)菌感染中發(fā)揮著重要的作用。肥大細(xì)胞能通過識(shí)別、吞噬和清除的方式來抵御病原菌的侵入，當(dāng)肥大細(xì)胞被活化后，可通過脫顆粒與非脫顆粒兩種方式釋放其胞質(zhì)中多種生物活性分子，不同的病原菌可刺激肥大細(xì)胞產(chǎn)生不同的炎性介質(zhì)，目前已經(jīng)證實(shí)肥大細(xì)胞活化后可釋放40多種介質(zhì)，包括TNF、組胺、白三烯、前列腺素、白介素、5-羥色胺、GM-CSF等。

肥大細(xì)胞可直接識(shí)別病原菌。Mu?oz等[3]研究表明，肥大細(xì)胞與結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）相互作用可釋放幾種炎性介質(zhì)（如組胺、β-己糖苷酶等）以及分泌一些細(xì)胞因子，如TNF-α和 IL-6。CD48參與肥大細(xì)胞的活化并促進(jìn)肥大細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的攝取。這些發(fā)現(xiàn)表明，在缺乏調(diào)理素的情況下肥大細(xì)胞也能直接識(shí)別結(jié)核分枝桿菌[4]。也有研究表明，在肺結(jié)核小鼠模型中活化的肥大細(xì)胞可通過分泌趨化細(xì)胞因子等活性物質(zhì)來募集、活化炎性細(xì)胞，參與宿主抗結(jié)核分枝桿菌的感染[5]。

Gekara等[6]研究表明，肥大細(xì)胞在抗細(xì)菌感染中的作用與TNF-α密切相關(guān)，肥大細(xì)胞引發(fā)早期宿主抗李斯特菌反應(yīng)，與對(duì)照組相比，肥大細(xì)胞缺失的小鼠在高倍鏡下顯示在脾和肝中有大量細(xì)菌，并且中性粒細(xì)胞動(dòng)員顯著減少。李斯特菌與肥大細(xì)胞相互作用并觸發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒，但在細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，表明肥大細(xì)胞控制感染不是通過直接吞噬，而是通過合成并分泌TNF-α募集初始的嗜中性粒細(xì)胞到感染部位發(fā)揮作用。也有研究表明，肥大細(xì)胞在抗李斯特菌感染中是通過Toll樣受體（toll like receptor，TLR）來誘發(fā)炎癥反應(yīng)[7]。

曹志然等[8]采用豬布魯菌S2株感染小鼠骨髓源性肥大細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在感染后的1 h，肥大細(xì)胞發(fā)生了明顯的脫顆粒現(xiàn)象，在感染后12 h檢測(cè)到了IL-1、IL-6和組胺的釋放；RT-PCR和流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)S2株感染后12 h促進(jìn)了TLR4 mRNA和細(xì)胞膜表面TLR4蛋白的表達(dá)。激光共聚焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)：S2株并未被肥大細(xì)胞攝入到細(xì)胞內(nèi)，而是黏附在細(xì)胞膜的表面。TLR4位于細(xì)胞表面，主要識(shí)別LPS，LPS是布魯菌的主要病原相關(guān)分子模式[9]。該研究結(jié)果表明，布魯菌可通過TLR4識(shí)別并粘附在肥大細(xì)胞表面，并激活肥大細(xì)胞促進(jìn)其活化和細(xì)胞因子的釋放。

Abraham等[10]研究發(fā)現(xiàn)，GPI錨定蛋白CD48是肥大細(xì)胞表面與大腸桿菌表達(dá)的菌毛粘附分子FimH結(jié)合的特異性受體。一旦I型菌毛與肥大細(xì)胞CD48結(jié)合，可引起肥大細(xì)胞強(qiáng)有力的胞吞和胞吐反應(yīng)，肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)同時(shí)粘附的細(xì)菌被膜包裹，這表明肥大細(xì)胞參與機(jī)體抗大腸桿菌的免疫反應(yīng)。

Echtenacher等[11]觀察盲腸結(jié)扎穿孔法(caecum ligation and puncture，CLP)所致的小鼠急性化膿性腹膜炎模型，結(jié)果表明缺乏肥大細(xì)胞的W/Wv小鼠感染后的死亡率明顯高于正常對(duì)照小鼠，通過給W/Wv小鼠腹腔內(nèi)移植正常肥大細(xì)胞，從而重建W/Wv小鼠的肥大細(xì)胞功能，W/Wv小鼠的生存率明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)，用抗TNF-α抗體阻斷TNF-α后，肥大細(xì)胞對(duì)感染小鼠的保護(hù)作用明顯減弱，提示TNF-α在肥大細(xì)胞抵御細(xì)菌感染中發(fā)揮重要作用。

2 肥大細(xì)胞在抗病毒感染中的作用

病毒或一些病毒產(chǎn)物可以通過激活肥大細(xì)胞、釋放炎癥介質(zhì)加重機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)，如一些哮喘患者接觸到呼吸道病毒時(shí)哮喘加重。肥大細(xì)胞對(duì)于病毒的作用，既能夠在病毒侵入早期參與機(jī)體固有免疫應(yīng)答，識(shí)別、吞噬、殺滅病毒，又能夠?yàn)椴《緩?fù)制、轉(zhuǎn)錄以及逃避免疫應(yīng)答提供場(chǎng)所。

Patella等[12]研究表明，肥大細(xì)胞在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的持續(xù)感染中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)HIV患者的淋巴結(jié)中有大量肥大細(xì)胞聚集。HIV的衣殼蛋白gp120，可以與肥大細(xì)胞膜上FcεRⅠ分子上的IgE重鏈可變區(qū)結(jié)合，起到類似于病毒性蛋白的超抗原作用，使肥大細(xì)胞表面的IgE受體發(fā)生交聯(lián)，繼而激活細(xì)胞膜內(nèi)一系列酶，從而發(fā)生一系列生化反應(yīng)，合成白三烯等生物活性物質(zhì)，并促使FcεRⅠ+肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、IL-4等調(diào)理性介質(zhì)。IL-4可促進(jìn)體液中IgE、IgG1、IgG2b 和IgG3的合成與分泌，從而增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗病毒感染免疫而控制病毒感染[13-14]。

肥大細(xì)胞及其前體細(xì)胞可以被一些病毒感染，如巨細(xì)胞病毒、腺病毒、骨痛熱病毒、甲型流感病毒等。在被呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus ，RSV）和副流感病毒1型感染的牛河嚙齒類動(dòng)物模型中，肥大細(xì)胞的數(shù)目和功能發(fā)生了改變，表明該病毒刺激了肥大細(xì)胞的活化[15]。Castleman等[16]研究發(fā)現(xiàn)，被仙臺(tái)病毒感染的肥大細(xì)胞可釋放組胺等活性物質(zhì)，且感染后肥大細(xì)胞的數(shù)量也顯著增加，但其機(jī)制尚不清楚。

3 肥大細(xì)胞在抗感染中的作用機(jī)制

肥大細(xì)胞在機(jī)體抵御病原體感染中，通過參與固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮著重要作用。大多數(shù)情況下能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，但有時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷。

3.1 肥大細(xì)胞對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用

病原體侵入機(jī)體時(shí)，肥大細(xì)胞受到刺激參與固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

3.1.1 通過受體能直接識(shí)別病原體

肥大細(xì)胞能直接識(shí)別病原微生物或其產(chǎn)物，并且能直接識(shí)別和機(jī)體自衛(wèi)蛋白（如免疫球蛋白、補(bǔ)體成分）結(jié)合的細(xì)菌，并和他們相互作用[17]。肥大細(xì)胞表面除了表達(dá)IgG FcγRⅡ、IgG FcγRⅢ、IgE FcεRⅠ及C-kit R等受體外，肥大細(xì)胞還可表達(dá) TLR1、TLR2、TLR4、TLR8、TLR9等。TLR可識(shí)別病原相關(guān)分子模式，多種細(xì)胞因子和細(xì)菌表面結(jié)構(gòu)可調(diào)節(jié)這些TLR的表達(dá)[18]。肥大細(xì)胞的表面分子CD48能廣泛地檢測(cè)到各種不同的細(xì)菌，促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒。但是細(xì)菌和肥大細(xì)胞間的物理接觸對(duì)肥大細(xì)胞的應(yīng)答不是必需的，因?yàn)榧?xì)菌釋放的細(xì)菌毒素和細(xì)胞壁成分能從上皮屏障滲透進(jìn)去，從而激活位于黏膜下層的肥大細(xì)胞[19-20]。根據(jù)特定受體配體的相互作用，肥大細(xì)胞對(duì)不同毒素的反應(yīng)也是不同的，每一種細(xì)菌產(chǎn)物誘發(fā)的肥大細(xì)胞對(duì)宿主免疫應(yīng)答的反應(yīng)也是獨(dú)一無二的[21]，例如肥大細(xì)胞表達(dá)的TLR2參與抗結(jié)核分枝桿菌的感染，TLR2(- / -)小鼠顯示分枝桿菌負(fù)荷增加、募集的骨髓細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生均減少。TLR2(+ /+)肥大細(xì)胞比TLR2(- /-)的肥大細(xì)胞能夠更好地控制感染，促進(jìn)了骨髓的正常分化及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，給 TLR2(-/-)小鼠轉(zhuǎn)移TLR2(+ /+)肥大細(xì)胞后，可上調(diào)肺部IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，增強(qiáng)Th1應(yīng)答和激活CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺部[22]。結(jié)果表明在保護(hù)性免疫中，通過TLR2活化肥大細(xì)胞可以補(bǔ)償保護(hù)性免疫的缺陷。

3.1.2 通過吞噬與非吞噬途徑殺滅病原體

肥大細(xì)胞廣泛存在于機(jī)體與外界環(huán)境直接接觸的部位，如皮膚、黏膜、淋巴、血管等，可通過胞吞作用直接殺滅入侵的病原體，參與機(jī)體防御反應(yīng)，還能降解潛在的有毒的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，比如ET-1和神經(jīng)加壓素，但是肥大細(xì)胞對(duì)李斯特菌的吞噬能力非常低[23]。此外，肥大細(xì)胞遇到細(xì)菌后可伸出的胞外捕獲器，在細(xì)胞外殺菌[24]。

3.1.3 釋放大量的促炎因子，募集其他炎細(xì)胞，啟動(dòng)早期炎癥反應(yīng)

機(jī)體在抵御病原體感染時(shí)，主要通過 TNF-α 起作用，肥大細(xì)胞是唯一能儲(chǔ)存 TNF-α 的免疫細(xì)胞，因此 TNF-α的快速釋放是肥大細(xì)胞激活的標(biāo)志，當(dāng)肥大細(xì)胞受到病原體刺激后通過脫顆粒釋放TNF-α。肥大細(xì)胞可通過分泌 TNF-α，上調(diào)E選擇素和血管細(xì)胞間粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule1，VCAM-1）來募集樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，前者在啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中具有重要作用，后者能直接殺傷細(xì)菌。TNF-α 能引起很多炎性細(xì)胞向感染部位遷移，尤其是能募集中性粒細(xì)胞向感染部位遷移[25]。TNF-α 能通過自旁分泌的方式刺激其他趨化因子的釋放，比如MIP-2，對(duì)中性粒細(xì)胞來說是一種強(qiáng)有力的趨化因子。同時(shí)，TNF-α 也能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)各種粘附分子（比如ELAM-1），加強(qiáng)中性粒細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的粘著，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的外滲和游出。除了招募炎性細(xì)胞，TNF-α 也能靠加強(qiáng)細(xì)菌對(duì)中性粒細(xì)胞的激活作用促進(jìn)對(duì)細(xì)菌的清除。樹突狀細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞，TNF-α 能調(diào)節(jié)其提呈抗原的能力。

3.1.4 肥大細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子和提呈抗原等參與機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答

肥大細(xì)胞可通過脫顆粒與非脫顆粒兩種方式釋放其胞質(zhì)中的多種生物活性分子，包括 IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、TNF和 IFN- γ 等。肥大細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子和脂類介質(zhì)對(duì)TLR配體作出反應(yīng)。TLR配體也能脫顆粒，通過TLR配體介導(dǎo)的激活過程能對(duì)FcεR I介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程起到加強(qiáng)作用，從而加強(qiáng)肥大細(xì)胞識(shí)別吞噬病原體的能力。

肥大細(xì)胞來源的細(xì)胞因子和趨化因子能加強(qiáng)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和CD8+樹突狀細(xì)胞向感染部位和淋巴結(jié)的遷移[26]。肥大細(xì)胞產(chǎn)物也能加強(qiáng)未成熟樹突狀細(xì)胞的成熟，上調(diào)抗原和共刺激分子的表達(dá)[27]。

肥大細(xì)胞能向T細(xì)胞提呈抗原或通過分泌細(xì)胞因子，影響T細(xì)胞的功能與活化[28]。肥大細(xì)胞所分泌的IL-4，能誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞分化，抑制Th1細(xì)胞的產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)。肥大細(xì)胞表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，具有抗原提呈功能，能把加工的抗原肽分子遞呈給CD4+T 細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞的激活。

3.2 肥大細(xì)胞對(duì)機(jī)體的損傷作用

細(xì)菌感染機(jī)體時(shí)，肥大細(xì)胞受到刺激釋放炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子參與機(jī)體防御反應(yīng)，但是炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子過量釋放，又可以將其他炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等聚集到炎癥部位，從而產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，發(fā)生難以控制的“瀑布式”級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成機(jī)體組織器官的不必要損傷。肥大細(xì)胞釋放的促炎因子干擾素在炎癥早期對(duì)機(jī)體是有利的，但是過度釋放會(huì)導(dǎo)致毒性反應(yīng)，如白細(xì)胞減少癥、自身免疫性疾病，甚至能夠增加機(jī)體對(duì)于某些感染的易感性[1]。

在急性感染的時(shí)候，肥大細(xì)胞能促進(jìn)機(jī)體對(duì)病原菌合適的免疫應(yīng)答。然而，在慢性感染和持續(xù)感染中，尤其是同一部位發(fā)生二次感染的時(shí)候，由于肥大細(xì)胞在感染部位聚集和增殖，且壽命長(zhǎng)能持久地釋放調(diào)節(jié)因子，因而可使一些感染持久性惡化，促進(jìn)病態(tài)的發(fā)展。

病原體可以影響肥大細(xì)胞的吞噬作用，從而對(duì)其自身產(chǎn)生保護(hù)作用。當(dāng)肥大細(xì)胞吞噬一些未經(jīng)調(diào)理的病原體時(shí)，不但不能殺滅病原體，甚至為其提供了增殖和逃避機(jī)體免疫的場(chǎng)所。Shin等[29]研究發(fā)現(xiàn)，病原體既可以在肥大細(xì)胞內(nèi)繁殖，還可以離開肥大細(xì)胞，再次進(jìn)入其它免疫細(xì)胞內(nèi)，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。此時(shí)，肥大細(xì)胞既成為了病原體的避難所，又成了感染復(fù)發(fā)的感染原。

肥大細(xì)胞通過高分泌促炎因子（如IL-1α、IL-1β）加強(qiáng)對(duì)免疫細(xì)胞的異常招募從而加劇炎癥反應(yīng)。通常激活肥大細(xì)胞的細(xì)菌因素是外毒素，如金黃色葡萄球菌的 α 型肉毒素，這導(dǎo)致了上皮細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)和胃竇黏膜組織纖維化的提高。合并感染和炎癥性疾病引起的肥大細(xì)胞的過度激活能引起病理組織的損傷。感染部位肥大細(xì)胞聚集和增殖能加重炎癥組織的慢性感染。這些結(jié)果表明，感染時(shí)肥大細(xì)胞及時(shí)的單器官的激活是有益的，系統(tǒng)的持續(xù)的肥大細(xì)胞激活可能是有害的。因此，很明顯感染時(shí)肥大細(xì)胞激活的時(shí)間和空間因素都是肥大細(xì)胞對(duì)機(jī)體有益或者有害的影響因素。

4 展望

隨著分子學(xué)的發(fā)展對(duì)肥大細(xì)胞在抗細(xì)菌感染免疫中的作用研究日益清晰，但是在病毒感染時(shí)肥大細(xì)胞的作用還未引起人們的充分重視，深入闡明肥大細(xì)胞在細(xì)菌和病毒感染中的作用及其機(jī)制，不僅為天然免疫的研究開辟了一個(gè)新領(lǐng)域，而且也可為闡明一些疾病的發(fā)病機(jī)理提供依據(jù)。

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（責(zé)任編輯：劉俊華）

Research development of mast cells in anti-infection immune function

WANG Xiaoman , WANG Jingru, WANG Meng, CAO Zhiran
(College of Basic Medical Sciences of Hebei University, Baoding 071000, China)

Mast cells are innate immune cells which widely distribute in the body’s connective tissue. In recent years, its reported that mast cells not only play an important role in allergic reactions but also play an important role in the body against pathogens. Mast cells not only have the function to identify, phagocytose and kill pathogenic microorganisms, but also through release of cytokines participate in the innate immune response, and can present antigen, regulation of adaptive immune response.

Mast cells; bacterial infection; viral infection; immune response

R392

A

1674-490X(2014)02-0087-06

2014-03-02

河北省自然科學(xué)基金資助（C2011204008）；河北大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)科專項(xiàng)資金建設(shè)項(xiàng)目（2012A2005）；2013年地方高校國家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（201310075016）

王曉曼（1988—），女，河北保定人，在讀碩士，主要從事抗感染免疫研究。

曹志然 （1963—），女，河北景縣人，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事抗感染免疫研究。E-mail: caozhiran@163.com