肥大細(xì)胞活化綜合征

Cem Akin, Ann Arbor, Mich

翻譯：胡清潔 審校：姚 煦 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院過敏與風(fēng)濕免疫科

目前有多種以肥大細(xì)胞活化異常為表現(xiàn)的疾病，發(fā)病情況從常見到罕見不等。肥大細(xì)胞活化的機(jī)制可由IgE或者非IgE介導(dǎo)。常見的肥大細(xì)胞異?；罨奶貞?yīng)性疾病，比如過敏性鼻炎和過敏性哮喘，一般人群發(fā)病率在10%～30%[1]。與此相反，肥大細(xì)胞增生癥和單克隆肥大細(xì)胞活化綜合征(MMAS)發(fā)病很罕見，低至1/10 000～20 000[2]。肥大細(xì)胞在肥大細(xì)胞異?；罨录膊≈胁灰欢ㄊ侵饕闹虏∫蛩?，也可能是肥大細(xì)胞對(duì)其他的病理學(xué)過程作出應(yīng)激反應(yīng)。肥大細(xì)胞自身可察覺到內(nèi)在或外在的壓力或危險(xiǎn)，并對(duì)刺激物作出反應(yīng)[3]。適度的肥大細(xì)胞活化是生理性的，對(duì)于維持正常內(nèi)穩(wěn)態(tài)是必需的。現(xiàn)在的問題是在何種狀態(tài)下肥大細(xì)胞異?；罨l(fā)展成為疾病。

有兩種情況下肥大細(xì)胞活化可導(dǎo)致病理性臨床癥狀。一種是肥大細(xì)胞在質(zhì)量或數(shù)量上發(fā)生異常。這種情況見于克隆性肥大細(xì)胞病的患者，其肥大細(xì)胞祖細(xì)胞存在腫瘤性的功能性基因突變，最常見的突變基因是KIT，KIT基因編碼跨膜受體酪氨酸激酶[4]。當(dāng)腫瘤性肥大細(xì)胞在組織中聚集，干擾組織功能或不適當(dāng)?shù)尼尫沤橘|(zhì)，可引發(fā)多種局部或系統(tǒng)癥狀。

第二種情況是對(duì)于察覺到的危險(xiǎn)，出于保護(hù)機(jī)體的需要，肥大細(xì)胞發(fā)生了過度的活化。這種情況見于機(jī)體受到了感染、物理性刺激、毒液或過敏原的威脅。全身性嚴(yán)重過敏反應(yīng)是肥大細(xì)胞過度活化引起的嚴(yán)重反應(yīng)。

肥大細(xì)胞活化可以是局部的或系統(tǒng)性的。組織特異性的肥大細(xì)胞活化所致的疾病包括蕁麻疹，過敏性鼻炎和哮喘。系統(tǒng)性肥大細(xì)胞活化表現(xiàn)出的癥狀累及兩種或更多的器官系統(tǒng)(皮膚：蕁麻疹、血管性水腫和潮紅；胃腸道：惡心、嘔吐、腹瀉和腹部絞痛；心血管：低血壓性暈厥或接近暈厥以及心動(dòng)過速；呼吸：哮喘； 鼻-眼：結(jié)膜充血、瘙癢和鼻塞)[5]。通常是由特殊部位炎性介質(zhì)的釋放所致，比如皮膚或黏膜組織，或脈管系統(tǒng)中肥大細(xì)胞的活化所致。

肥大細(xì)胞活化綜合征是肥大細(xì)胞活化所致的疾病中的一種嚴(yán)重類型[6]。肥大細(xì)胞活化綜合征的診斷的推薦標(biāo)準(zhǔn)見表1[5-6]。肥大細(xì)胞活化沒有單一特異性的癥狀，因此必須滿足所有3條標(biāo)準(zhǔn)，才能明確肥大細(xì)胞活化所致的疾病。特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)是肥大細(xì)胞活化綜合征中一個(gè)特殊類型，患者滿足嚴(yán)重過敏反應(yīng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。需要注意的是并非所有系統(tǒng)性肥大細(xì)胞活化的臨床表現(xiàn)都滿足嚴(yán)重過敏反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。例如，患者在暴露于一個(gè)已知的或可能的過敏原后可以發(fā)生蕁麻疹和胃腸道癥狀，此時(shí)的臨床表現(xiàn)更符合肥大細(xì)胞活化綜合征而不是特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)；如果患者出現(xiàn)低血壓性暈厥或呼吸系統(tǒng)受累，則傾向于診斷嚴(yán)重過敏反應(yīng)(圖1，表2)。

1 肥大細(xì)胞活化標(biāo)志物

臨床可用且經(jīng)過驗(yàn)證的肥大細(xì)胞活化標(biāo)志物見表3。類胰蛋白酶是肥大細(xì)胞負(fù)荷和活化最特異性的標(biāo)志物[8]。在血漿或血清中的正常平均水平約為5 ng/ml，當(dāng)類胰蛋白酶水平高于11.4 ng/ml被認(rèn)為升高。盡管嗜堿性粒細(xì)胞和早期髓細(xì)胞可產(chǎn)生微量類胰蛋白酶，血清或血漿中類胰蛋白酶絕大部分來源于肥大細(xì)胞。在正常情況下，血清中可檢測(cè)到的類胰蛋白酶是被分泌到細(xì)胞外的缺乏酶活性的酶原(α-類胰蛋白酶原或β-類胰蛋白酶原)。β-類胰蛋白酶原通過進(jìn)一步酶促裂解加工為具有蛋白水解活性的成熟的類胰蛋白酶[9]。成熟的類胰蛋白酶儲(chǔ)存在肥大細(xì)胞顆粒中，并且隨肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放，血循環(huán)中的濃度在1 h左右達(dá)到峰值。

表1 肥大細(xì)胞活化綜合征的推薦標(biāo)準(zhǔn)(3項(xiàng)必須都滿足)

肥大細(xì)胞活化后，成熟的類胰蛋白酶釋放至血液循環(huán)，可導(dǎo)致血清中類胰蛋白酶總水平短暫升高。類胰蛋白酶水平如果增加了基礎(chǔ)的20%加上2 ng/ml，則被認(rèn)為對(duì)于提示肥大細(xì)胞的活化有意義[6]。因此若一個(gè)患者的類胰蛋白酶基礎(chǔ)水平是5 ng/ml，在可疑的過敏性事件發(fā)生后的4 h內(nèi)，如果類胰蛋白酶水平升到8 ng/ml或更高，則證實(shí)該患者發(fā)生了肥大細(xì)胞活化。血清類胰蛋白酶水平應(yīng)該在可疑的肥大細(xì)胞活化事件發(fā)生后4 h內(nèi)測(cè)定，否則可降回基礎(chǔ)水平，難以檢測(cè)到。

圖 1 克隆性肥大細(xì)胞病，肥大細(xì)胞活化綜合征(MCAS)和特發(fā)性過敏反應(yīng)(IA)之間的關(guān)系圓圈大小不代表患病率

表2 特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)和肥大細(xì)胞活化綜合征比較

表3 肥大細(xì)胞活化臨床可用且經(jīng)過驗(yàn)證的標(biāo)志物

有一項(xiàng)研究在過敏門診進(jìn)行了15298位患者的篩查，發(fā)現(xiàn)有5.9%的患者血清中類胰蛋白酶水平升高。相對(duì)于正常水平的過敏患者而言，類胰蛋白酶水平升高(>11.4ng/ml)的患者更易發(fā)生對(duì)毒液、藥物和放射造影劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，并且更多的感到疲勞、腹脹、肌肉/骨骼疼痛、眩暈、心動(dòng)過速、潮紅、心悸、腹瀉和水腫[10]?；A(chǔ)類胰蛋白酶水平的升高可見于以下幾種疾?。悍蚀蠹?xì)胞增生癥、肥大細(xì)胞增生、慢性腎臟疾病、髓系腫瘤、檢測(cè)干擾所致的假性增生以及家族性高類胰蛋白酶血癥。

家族性高類胰蛋白酶血癥是一種由于α-類胰蛋白酶基因(TPSAB1)二倍化或三倍化所致的常染色體顯性遺傳病，一般人群發(fā)病率約6%[11]，由于基因的倍化，類胰蛋白酶產(chǎn)生過多?；颊呖捎卸喾N表現(xiàn)，包括乳牙滯留、潮紅、關(guān)節(jié)過度活動(dòng)、毒液反應(yīng)和功能性胃腸道紊亂，如腸道易激惹綜合征。目前并不清楚酶失活的α-類胰蛋白酶是否在這些表現(xiàn)中發(fā)揮直接作用。家族性高類胰蛋白血癥患者的肥大細(xì)胞與正常水平患者的相比，并不表現(xiàn)出內(nèi)在的高反應(yīng)性。因此目前沒有數(shù)據(jù)提示由家族性高類胰蛋白酶血癥所致的類胰蛋白酶水平升高的患者有活化的肥大細(xì)胞表型。

尿中組胺代謝物也被證實(shí)與肥大細(xì)胞負(fù)荷和活化相關(guān)[12]。最常測(cè)定的代謝物是N-甲基組胺(組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)物)和1-甲基-4-咪唑基乙酸(二氨基氧化酶的產(chǎn)物)。盡管較短的采集時(shí)間和點(diǎn)分析有一定的意義，但推薦采集24 h樣本更為科學(xué)。不推薦測(cè)定血組胺水平作為肥大細(xì)胞活化的標(biāo)志物，因?yàn)樵诨A(chǔ)狀態(tài)時(shí)組胺來源于嗜堿性粒細(xì)胞，并且受多種因素的影響，比如血樣本采集和儲(chǔ)存。同樣的，尿組胺水平也受尿道菌群、儲(chǔ)存條件和飲食的影響。

前列腺素D2是一個(gè)已知的肥大細(xì)胞活化標(biāo)志物[13]?？赏ㄟ^檢測(cè)尿中代謝物11-β-前列腺素F2α的水平判斷肥大細(xì)胞活化[14]。它并不是肥大細(xì)胞活化特異性的，多種免疫細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞和非免疫細(xì)胞均可通過2種結(jié)構(gòu)不同的酶途徑產(chǎn)生前列腺素D2。 因此不推薦單純靠測(cè)定前列腺素D2或F2α水平作為肥大細(xì)胞活化的標(biāo)志物，同時(shí)還需檢測(cè)其他標(biāo)志物。目前判讀肥大細(xì)胞活化的各種標(biāo)志物顯著升高的臨界值尚未確立。對(duì)于前列腺素水平升高的良性肥大細(xì)胞活化患者，阿司匹林治療已經(jīng)取得了一些成功[14]。

白三烯C4是肥大細(xì)胞活化過程中產(chǎn)生的脂質(zhì)介質(zhì)。在體內(nèi)首先被代謝成白三烯D4，然后轉(zhuǎn)化成白三烯E4，并在尿中被檢測(cè)到[15]。盡管目前沒有大量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)尿中白三烯E4的水平和多種肥大細(xì)胞活化癥狀相關(guān)，其測(cè)定可以幫助指導(dǎo)白三烯調(diào)節(jié)藥物對(duì)癥狀的治療。其他肥大細(xì)胞活化的標(biāo)志物包括肝素和纖維蛋白原裂解產(chǎn)物。據(jù)報(bào)道，在肥大細(xì)胞活化綜合征患者中，血漿肝素活性增強(qiáng)[16]，并且纖維蛋白原的α鏈被β-類胰蛋白酶裂解[17]。這些檢測(cè)在通常情況下并不常規(guī)使用，并且在嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者中有臨床意義的出血很罕見。

2 肥大細(xì)胞活化綜合征的臨床多樣性

肥大細(xì)胞活化綜合征可分為原發(fā)性，繼發(fā)性和特發(fā)性[5-6]。原發(fā)性肥大細(xì)胞活化異常是由于肥大細(xì)胞祖細(xì)胞的缺陷，導(dǎo)致了肥大細(xì)胞質(zhì)量或數(shù)量產(chǎn)生異常。包含2個(gè)主要的亞群：肥大細(xì)胞增生癥和MMAS。

肥大細(xì)胞增生癥是一種以來源于攜帶KIT基因功能性突變的克隆性前體肥大細(xì)胞的異常增殖和聚集[4，18]為特征的疾病。最常見的KIT基因突變位點(diǎn)是D816V，位于基因的酪氨酸激酶細(xì)胞內(nèi)段[19]。KIT基因參與了肥大細(xì)胞的分化、增殖和凋亡保護(hù)。盡管體外試驗(yàn)提示KIT信號(hào)傳導(dǎo)途徑和IgE介導(dǎo)的途徑協(xié)同參與了肥大細(xì)胞活化[20]，KIT基因功能性突變?cè)谶@些活化途徑中的參與情況仍需要被證實(shí)。

在肥大細(xì)胞增生癥中，病理性肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)最常見于骨髓和皮膚中。因此，診斷要通過檢查皮膚、行骨髓或皮膚活檢來確定。目前WHO將肥大細(xì)胞增生癥分類為7種(表4)[4，6，18]，肥大細(xì)胞活化的癥狀見于各亞型中。

皮膚肥大細(xì)胞增生癥最常見于兒童，不伴內(nèi)部器官的受累，比如骨髓。90%兒童期發(fā)病的肥大細(xì)胞增生癥到青春期可緩解，不建議常規(guī)進(jìn)行骨髓穿刺等創(chuàng)傷性檢查，除外患兒出現(xiàn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的異常，肝脾腫大或類胰蛋白酶水平持續(xù)高于20 ng/ml[21]。皮膚肥大細(xì)胞增生癥患者可經(jīng)歷肥大細(xì)胞活化事件。這些事件可僅以潮紅或蕁麻疹的形式局限于皮膚，但是也可累及非皮膚部位，比如胃腸道或心血管系統(tǒng)。皮膚肥大細(xì)胞活化所釋放的介質(zhì)可在遠(yuǎn)隔部位發(fā)揮作用，故皮膚外癥狀的出現(xiàn)并不提示系統(tǒng)性的疾病。兒童皮膚肥大細(xì)胞增生癥患者可攜帶KIT基因的不典型突變，位于細(xì)胞外部分，而不是密碼子816[22]。目前尚不清楚在這些患者中，基因突變情況是否與臨床表型相關(guān)。

約有10%的兒童期發(fā)病的皮膚肥大細(xì)胞增生癥可進(jìn)展為系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥，以骨髓浸潤(rùn)為主要表現(xiàn)。在有系統(tǒng)疾病的兒童中，可以見到一種罕見的組織病理學(xué)變型，稱為分化良好的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥[23-24]。分化良好的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥患者缺乏CD25的病理性表達(dá)，肥大細(xì)胞形態(tài)正常，可不具有KIT 816的基因突變。骨髓受累及的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的患者滿足WHO病理診斷標(biāo)準(zhǔn)(表5)。需要滿足主要標(biāo)準(zhǔn)和1或3條次要標(biāo)準(zhǔn)才能診斷系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥。也可通過非骨髓的活檢標(biāo)本作出系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的診斷，同樣的標(biāo)準(zhǔn)適用于非骨髓活檢。胃腸道活檢是一個(gè)特殊的挑戰(zhàn)，因?yàn)槲改c道肥大細(xì)胞的類胰蛋白酶表達(dá)可能是陰性的，需要做CD117染色[25]。胃腸道中的肥大細(xì)胞在許多其他情況下也可增多，如易激惹綜合征，如果這些活檢標(biāo)本不能滿足其他病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，有可能會(huì)導(dǎo)致胃腸道肥大細(xì)胞增生癥的錯(cuò)誤診斷。

表4 肥大細(xì)胞增生癥的WHO分型*

表5 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

MMAS是表現(xiàn)為具有肥大細(xì)胞活化癥狀(常診斷為特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng))，但缺乏皮膚發(fā)現(xiàn)，骨髓中有KIT D816V突變或CD25+肥大細(xì)胞[6，26]的一種疾病。患者類胰蛋白酶水平低于20 ng/ml，肥大細(xì)胞負(fù)荷正?；蜉^低，不能完全滿足系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。少部分患者后期可出現(xiàn)系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生，但大部分患者最終不會(huì)發(fā)展為系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥。MMAS或系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的自發(fā)性緩解迄今未有描述。

MMAS的診斷需要有典型的臨床表現(xiàn)，和通過骨髓活檢確診。有低血壓性嚴(yán)重過敏反應(yīng)癥狀的患者需要考慮這一診斷。檢測(cè)KIT D816V突變可作為篩查的手段。外周血基因檢測(cè)結(jié)果陰性不能排除MMAS，具有KIT D816V突變的患者需要考慮骨髓活檢。

原發(fā)性肥大細(xì)胞異常所致的肥大細(xì)胞活化綜合征患者的臨床表現(xiàn)有皮膚潮紅、心動(dòng)過速、低血壓和胃腸道絞痛，惡心、嘔吐、腹瀉(Box 1)。慢性蕁麻疹幾乎從不和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥相關(guān)[27]。同樣，血管性水腫及上呼吸道癥狀在肥大細(xì)胞增生癥患者中高度不典型，但這些癥狀可在繼發(fā)性或特發(fā)性肥大細(xì)胞活化的病例中出現(xiàn)。肥大細(xì)胞增生癥或單克隆肥大細(xì)胞活化的患者更容易對(duì)膜翅昆蟲的毒液發(fā)生超敏反應(yīng)[28]。這些患者有基于皮膚或血液試驗(yàn)證實(shí)的IgE介導(dǎo)的致敏，肥大細(xì)胞負(fù)荷增加，使其在被膜翅目昆蟲叮咬后更易發(fā)生危及生命的過敏反應(yīng)。因此對(duì)膜翅目昆蟲叮咬有系統(tǒng)性反應(yīng)的患者，需要常規(guī)檢測(cè)血清基礎(chǔ)類胰蛋白酶水平。目前，推薦對(duì)毒液有系統(tǒng)性超敏反應(yīng)，且有相關(guān)的原發(fā)性肥大細(xì)胞異常的患者，開始毒液免疫治療，并無限期地維持這個(gè)治療。

在繼發(fā)性肥大細(xì)胞活化綜合征患者，其骨髓中肥大細(xì)胞產(chǎn)生正常，組織中肥大細(xì)胞細(xì)胞數(shù)目通常正?；蛟趯?duì)炎性刺激下反應(yīng)性增加(反應(yīng)性肥大細(xì)胞增生)。肥大細(xì)胞活化的刺激物可以是IgE介導(dǎo)的(食物、藥物、膜翅目昆蟲毒液或吸入劑)，可通過過敏檢查發(fā)現(xiàn)。非IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化的刺激物包括藥物；物理性刺激，包括鍛煉；壓力；急性或慢性感染，毒液；或其他炎癥性或腫瘤性疾病。通過聚陽(yáng)離子促泌素受體MRGPRX2，肥大細(xì)胞可檢測(cè)到并對(duì)多種刺激物發(fā)生反應(yīng)，包括P物質(zhì)，藥物，和毒液成分[29]。肥大細(xì)胞也具有模式識(shí)別受體，補(bǔ)體受體，和IgG受體等周圍炎癥的感受器[30-31]。

Box 1 肥大細(xì)胞活化綜合征：臨床小竅門

特發(fā)性肥大細(xì)胞活化綜合征是指病因不明的肥大細(xì)胞異?；罨C合征。特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)是其中的亞型。然而，由于歷史原因，筆者對(duì)于滿足嚴(yán)重過敏反應(yīng)臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者更愿意使用特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)這一術(shù)語。這些患者可能有克隆性或繼發(fā)性的病因，在有更多數(shù)據(jù)可用的情況下可重新分類。

3 肥大細(xì)胞活化綜合征的治療

肥大細(xì)胞活化綜合征一般治療原則包括避免激發(fā)物，針對(duì)肥大細(xì)胞介質(zhì)的藥物治療，治療相關(guān)的癥狀，對(duì)原發(fā)性(克隆性)肥大細(xì)胞異常的患者考慮肥大細(xì)胞減細(xì)胞術(shù)[32]。

3.1 避免激發(fā)物

過敏檢查可作為指導(dǎo)用來避免引發(fā)肥大細(xì)胞活化的食物、藥物和吸入性激發(fā)物。對(duì)毒液系統(tǒng)反應(yīng)的患者需要無限期地維持毒液免疫治療。吸入性過敏原的免疫治療需根據(jù)每個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)/受益比的具體情況具體分析。盡管避免特異性激發(fā)物的建議不適合所有的患者，情緒應(yīng)激是所有種類肥大細(xì)胞活化綜合征的主要激發(fā)物，因此需要使用藥物或非藥物手段進(jìn)行適當(dāng)?shù)那榫w管理。壓力誘發(fā)肥大細(xì)胞活化的可能機(jī)制包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和P物質(zhì)[3]。低組胺飲食對(duì)肥大細(xì)胞活化綜合征治療的幫助尚缺乏臨床對(duì)照試驗(yàn)。

3.2 藥物治療

肥大細(xì)胞活化綜合征治療的主要藥物是H1和H2受體拮抗劑，白三烯調(diào)節(jié)劑，色甘酸鈉，糖皮質(zhì)激素和奧馬珠單抗。肥大細(xì)胞介質(zhì)的尿中標(biāo)志物可指導(dǎo)選擇合適的抗介質(zhì)治療。所有發(fā)生過嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)的患者均需要常備可自行注射的腎上腺素。同樣對(duì)于肥大細(xì)胞增生癥的患者，即使未發(fā)生過嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)也要考慮備有。酮替芬是一種抗組胺藥，已經(jīng)證實(shí)可有效治療特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)[33]。色甘酸鈉被用于治療伴胃腸道癥狀的肥大細(xì)胞增生癥患者，但吸收很差，限制了其作為系統(tǒng)用藥的效果[34]。治療啟始方案可選擇每日一次或兩次使用非鎮(zhèn)靜作用的H1受體拮抗劑，若患者有胃腸道癥狀可同時(shí)使用H2受體拮抗劑。需要補(bǔ)充說明的是根據(jù)需要選用短效或長(zhǎng)效抗組胺藥。有嚴(yán)重難治癥狀的患者可從糖皮質(zhì)激素治療中獲益，需要尋找能夠維持癥狀控制的糖皮質(zhì)激素的最低劑量。白三烯拮抗劑，比如孟魯司特或齊留通，可作為二線用藥和輔助用藥；然而，這些藥物的副作用，包括精神方面的不良反應(yīng)，在使用之前需要和患者進(jìn)行討論。已有研究表明奧馬珠單抗對(duì)原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性肥大細(xì)胞活化患者有益，并且可增加患者對(duì)毒液免疫治療的耐受性[35-37]。奧馬珠單抗用于治療非IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化的機(jī)制并不清楚，但是可能提示有未發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性IgE靶點(diǎn)的存在，或通過下調(diào)非特異性IgE受體來降低肥大細(xì)胞的敏感性。

3.3 肥大細(xì)胞減細(xì)胞術(shù)

傳統(tǒng)用來減少肥大細(xì)胞數(shù)量的藥物IFN-α和克拉屈濱也可以控制肥大細(xì)胞增生癥患者中肥大細(xì)胞的活化[38-41]。這些藥物通常用于治療肥大細(xì)胞增生癥中的快速進(jìn)展型，比如表現(xiàn)為相關(guān)的血液學(xué)異常，侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥或肥大細(xì)胞白血病。在極少的情況下，這些藥物可用于治療發(fā)生過威脅生命的肥大細(xì)胞活化且對(duì)抗介質(zhì)治療無效的惰性肥大細(xì)胞增生癥患者。

米哚妥林，一種具有抗D816V KIT活性的多重酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展型肥大細(xì)胞增生癥。接受米哚妥林治療的患者，除肥大細(xì)胞數(shù)降低外，肥大細(xì)胞活化的癥狀也隨之減輕，并提高了生活質(zhì)量[42]。米哚妥林也可降低IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化[43]。常見的藥物不良反應(yīng)有惡心、嘔吐，血細(xì)胞減少時(shí)要監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。該藥目前不用于治療惰性肥大細(xì)胞增生癥或非克隆性的肥大細(xì)胞病。

3.4 其他信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑

典型酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼具有抗野生型KIT和血小板源性生長(zhǎng)因子受體的活性。在近期的一個(gè)臨床試驗(yàn)中，伊馬替尼已經(jīng)被證實(shí)可增加嚴(yán)重哮喘患者的FEV1，并降低氣道的高反應(yīng)性[44]。在肺部活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)它也可以降低類胰蛋白酶的水平和肥大細(xì)胞的數(shù)目。然而，缺乏將肺功能增加和肥大細(xì)胞活性降低因果關(guān)系聯(lián)系起來的結(jié)論性證據(jù)。體外試驗(yàn)中，伊馬替尼不能降低肥大細(xì)胞的活性。鑒于耐藥的考慮，不推薦用于治療非克隆性肥大細(xì)胞活化綜合征或攜帶D816V KIT突變的肥大細(xì)胞增生癥患者。

馬賽替尼，野生型(非D816V突變型)KIT和LYN的抑制劑，在一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中被報(bào)道可改善惰性系統(tǒng)性或冒煙型肥大細(xì)胞增生癥患者的癥狀(累積反應(yīng)率18.7%比對(duì)照組7.4%)[45]。腹瀉、皮疹和無力是較常見的不良反應(yīng)，發(fā)病率分別為11%，6%和6%。

依魯替尼是Bruton酪氨酸激酶抑制劑，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和巨球蛋白血癥。近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用依魯替尼治療淋巴增殖性疾病的患者出現(xiàn)了過敏原皮膚試驗(yàn)和嗜堿性粒細(xì)胞活性試驗(yàn)反應(yīng)性降低[46]。該藥物對(duì)非特異性非IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化沒有作用。這與Bruton酪氨酸激酶抑制劑對(duì)IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化的體內(nèi)作用的描述是一致的[47]；然而，在考慮用于治療IgE介導(dǎo)的疾病之前，還需要更多的尤其是抗體介導(dǎo)的免疫功能不良反應(yīng)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

4 未確定區(qū)域和研究機(jī)會(huì)

在臨床實(shí)踐中，一些患者有多種多系統(tǒng)的癥狀，但是并沒有發(fā)現(xiàn)主要的病因，此時(shí)可考慮檢查是否有肥大細(xì)胞活化綜合征。這些癥狀包括慢性疲勞，對(duì)環(huán)境多種因素、食物和藥物的不耐受性；還有神經(jīng)精神癥狀，比如記憶問題和頭痛。這些癥狀可以是慢性的，沒有明確的肥大細(xì)胞活化的發(fā)作。目前，沒有證據(jù)表明這些癥狀是由異常的肥大細(xì)胞表型導(dǎo)致的慢性介質(zhì)的釋放引起的。這些患者中的一部分可以有基礎(chǔ)類胰蛋白酶水平的輕度升高，這有可能導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化的診斷。在這些患者中，要考慮到家族性高胰蛋白酶血癥的可能，畢竟一般人群的發(fā)病率高達(dá)6%。在過度活動(dòng)型Ehlers-Danlos綜合征和體位性直立性低血壓患者中，臨床上也發(fā)現(xiàn)了多種肥大細(xì)胞活化的癥狀，比如潮紅和胃腸道絞痛[48-49]。有報(bào)道高腎上腺素體位性直立性低血壓患者中，有一小部分尿中組胺代謝物增加，并且更容易有潮紅、呼吸短促、頭痛、多尿和胃腸道癥狀[50]。由于目前仍不清楚這些患者中肥大細(xì)胞活化的癥狀是由于肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放引起還是由其他病理過程導(dǎo)致，比如家族性自主神經(jīng)異常，結(jié)締組織缺陷，或兩者都有(表6)，故需要進(jìn)行更多的研究。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)見原文：

J Allergy ClinImmunol， 2017;140:349-355.

表6肥大細(xì)胞活化綜合征：哪些是未知的？

1.對(duì)于由肥大細(xì)胞介質(zhì)導(dǎo)致的多種非特異性癥狀的患者,是否存在肥大細(xì)胞活化綜合征的慢性形式?在這種患者,機(jī)體肥大細(xì)胞總負(fù)荷能否維持肥大細(xì)胞的持續(xù)活化狀態(tài)?2.對(duì)于特發(fā)性肥大細(xì)胞活化綜合征患者,是否存在尚未發(fā)現(xiàn)的克隆性或繼發(fā)性(如IgE介導(dǎo)的)的病因?對(duì)于非IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化綜合征患者,奧馬珠單抗是如何發(fā)揮作用的?3.其他另外的臨床可用的肥大細(xì)胞活化標(biāo)志物有哪些?4.在關(guān)節(jié)活動(dòng)過度和體位性直立性低血壓綜合征患者,是否有病理性肥大細(xì)胞活化?5.家族性高類胰蛋白酶血癥患者是否有確證的臨床表型?如有,類胰蛋白酶或肥大細(xì)胞是否參與其病理過程?