間歇性禁食對代謝相關(guān)脂肪性肝病的研究進(jìn)展

楊京輝，張彥亮（通信作者）

（1南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇 南京 210046）

（2南京市中醫(yī)院感染疾病科 江蘇 南京 210001）

2020年10月亞太肝病學(xué)會指南中將非酒精性脂肪性肝病更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝?。╩etabolicassociated fatty liver disease,MAFLD）,指南中對脂肪肝提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在血液生物標(biāo)志物檢查、影像學(xué)或肝活檢組織學(xué)提示存在脂肪肝基礎(chǔ)上，滿足以下3項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙?，F(xiàn)代社會經(jīng)濟(jì)技術(shù)持續(xù)發(fā)展，人們生活水平及條件較以往得到了巨大的提升及改善，腦力勞動代替了體力勞動，飲食結(jié)構(gòu)趨于多樣化、精細(xì)化，以谷物蔬果占比減少、肉類及精加工類食物攝入量占比明顯上升為社會主流特征，高糖分及高脂肪帶來的能量攝入遠(yuǎn)超機(jī)體消耗量，如此能量過剩造成了肥胖、MAFLD的發(fā)病及相關(guān)慢性代謝性疾病的流行。近年來，相關(guān)文獻(xiàn)研究及國內(nèi)外指南指出減重和改變生活方式可以減少肝臟脂肪含量，逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎和肝纖維化程度，并呈劑量依賴方式提高M(jìn)AFLD患者的生活質(zhì)量。間歇性斷食即正常進(jìn)食和能量限制進(jìn)食（或完全禁食）交替進(jìn)行，其與節(jié)食的區(qū)別在于一個是間歇性地控制食物攝入，一個是持續(xù)性地不進(jìn)食或僅少量進(jìn)食，間歇性禁食以不用完全處于饑餓狀態(tài)獲得了普通大眾的接受。以能量限制進(jìn)食的周期及方式分類，目前常見的方法分為以下4種：完全性禁食膳食模式（PF）、輕斷食膳食模式（IF）、隔日斷食膳食模式（ADF）、時限性斷食膳食模式（TRF）。本文聚焦近年關(guān)注點(diǎn)最高的間歇性禁食新飲食療法在MAFLD治療中的臨床研究進(jìn)展，為臨床指導(dǎo)患者改變個人飲食習(xí)慣、治療、治愈甚至預(yù)防MAFLD，獲得長久而持續(xù)的獲益提供思路。現(xiàn)綜述如下。

1.PF

PF是在有限的時間內(nèi)（以1周或更長的有限時間為1個療程），在專門的醫(yī)務(wù)人員密切監(jiān)管及指導(dǎo)下，除了適量飲水、進(jìn)食少量蔬菜汁、果汁或蜂蜜水外，禁止攝入其他一切固體食物，每日總熱量攝入不超過500 kcal的一種飲食療法。該方案的主要流程分為緩沖期、禁食期（57 d）和恢復(fù)期（13 d）3個階段，由開始12 d每天只攝入1.5 kg水果，接著連續(xù)57 d每日僅飲水3 000 mL，最后13 d逐步由軟爛流質(zhì)飲食逐步恢復(fù)正常飲食為一整個飲食周期，禁食期間要求配合適量運(yùn)動。該方法能夠快速使超重患者體重得到明顯的減輕，同時禁食療法可使血壓穩(wěn)定性獲益、減少超重患者肝臟脂肪含量和降低甘油三酯、促進(jìn)血液循環(huán)及改善和增強(qiáng)全身組織血氧供應(yīng)、緩解風(fēng)濕類患者疼痛感、改善和增強(qiáng)全身組織血氧供應(yīng)、增加人類胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取率等作用，對于降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)、調(diào)節(jié)糖脂代謝水平等有長期獲益。但相對而言因其禁食要求嚴(yán)格、攝入量需明顯控制，患者依從性較差，不良反應(yīng)比較多，部分患者易出現(xiàn)乏力、腹脹、口苦、泛酸、心律失常（各種類型早搏、房顫，甚至室顫）、再喂養(yǎng)綜合征，甚至威尼克腦病等不適癥狀，需在專業(yè)人員指導(dǎo)及監(jiān)督下進(jìn)行，不作為日常生活中長期遵循的飲食習(xí)慣推薦。在此基礎(chǔ)上臨床提出了新型中醫(yī)禁食療法，是一種PF與傳統(tǒng)中醫(yī)藥結(jié)合的新型綜合療法，其在完全禁食療法操作基礎(chǔ)上根據(jù)患者癥狀及體質(zhì)辨析加以中藥湯劑改善患者癥狀，運(yùn)動形式上提供患者太極拳、五禽戲、八段錦等輕中等強(qiáng)度的中醫(yī)傳統(tǒng)運(yùn)動方式以供選擇，大大提高了患者的依從性及可耐受性，一定程度上減輕了患者的不適癥狀，但因其針對個體定制中藥湯劑，某些程度上限制了推廣及大數(shù)據(jù)臨床試驗(yàn)的開展，有效性、安全性及可操作性有待進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)研究。

2.IF

IF是我國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識中推薦的“5+2”模式，即1周中選5 d正常進(jìn)食，其他非連續(xù)的2 d按照女性約500 kcal/d、男性約600 kcal/d進(jìn)行飲食。有臨床研究表明輕斷食可以在相對較短的時間內(nèi)（1～3個月）幫助代謝相關(guān)脂肪性肝病患者快速減重和改善血脂異常,有益于改善糖代謝及降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如降低血液葡萄糖濃度、降低心率或血壓。此外，輕斷食可以減輕肝脂肪變性和炎癥，但系統(tǒng)化而言肝臟炎癥及纖維化評分的改善尚不明確。然而在某些人群研究中，“5+2”IF與持續(xù)卡路里限制相比未見明顯優(yōu)勢，2018年JAMA NETWORK上一項(xiàng)研究比較顯示，2型糖尿病患者分別采取“5+2”IF及持續(xù)卡路里限制，研究結(jié)束后并沒有發(fā)現(xiàn)IF在血糖控制上的優(yōu)勢，甚至于效果次于卡路里限制組別。但I(xiàn)F要求間歇性飲食熱量控制，總能量限制程度較低，相對于PF及持續(xù)能量限制而言，患者依從性更佳、不良反應(yīng)報(bào)道事件發(fā)生率更低，在日常生活中可操作性更強(qiáng)，可以作為MAFLD患者控制體重的一種嘗試。

3.ADF

ADF指1 d正常進(jìn)食（要求不超過基礎(chǔ)代謝所需能量的150%）與1 d完全禁食（或者限能量攝入進(jìn)食，通常攝入基礎(chǔ)代謝所需的20%～25%）間隔進(jìn)行的飲食模式。大部分情況下ADF能有效降低肥胖患者的體重、體脂含量以及血脂水平，減少血清小顆粒LDL含量和糖基化終產(chǎn)物es R AGE的形成。而ADF在對血糖和血清胰島素水平的影響上，有些研究發(fā)現(xiàn)ADF能降低血糖和血清胰島素濃度，有些則發(fā)現(xiàn)對血糖無影響，原因可能與血糖測定的時間點(diǎn)有關(guān)。2018年度JAMA Internal Medicine上一項(xiàng)研究顯示肥胖且健康的成年人遵守ADF在減重及改善心功能指標(biāo)方面與限制卡路里膳食沒有顯示出明顯優(yōu)勢。同時另一項(xiàng)臨床研究表明與持續(xù)能量限制相比，ADF減重效果也沒有呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，二者對體重、體脂、去脂體重、血脂、血糖的影響也沒有明顯差別，但在研究期間減輕同樣的體重基礎(chǔ)上，研究人員觀察到限制卡路里組體重下降完全是由于身體脂肪含量的減少，相比之下ADF組在非禁食日攝入食物量高于正常進(jìn)食量50%，且體重下降一半來源于脂肪減少，另一半減少的是肌肉含量。這說明ADF減重效果不如持續(xù)卡路里限制，甚至?xí)?dǎo)致肌肉含量的減少。這也意味著雖然ADF在依從性及可實(shí)施性更佳，但是目前無法證明其對于健康管理的優(yōu)越性，有待于進(jìn)一步的持續(xù)有效的臨床研究。

4.TRF

TRF指的是受試者每天三餐進(jìn)食時間控制在6～8 h，其他時間則不再攝入食物，飲水不限。目前臨床研究數(shù)據(jù)不足，較多為動物實(shí)驗(yàn)研究。在嚙齒類動物研究中表明TRF往往能有效降低實(shí)驗(yàn)動物的體重、體脂、血糖，有效改善胰島素抵抗。臨床研究證實(shí)TRF能夠顯著改善代謝綜合征患者的體重和血脂水平。對于禁食階段時限選擇上，Stote等及LeCheminant等學(xué)者各自研究中選取體重正常的中年男性分別在每天16:00～20:00及6:00～19:00進(jìn)食，其余時間段不再攝取食物，研究時限結(jié)束后與之前每天3餐正常進(jìn)食狀態(tài)相比，體重、體脂和總膽固醇水平均有明顯下降，但甘油三酯、高低密度脂蛋白則上升，且患者明顯感覺饑餓，在研究期間依從性不佳。Chowdhury等則選取肥胖患者要求晚餐后至次日午餐禁食，一天保持兩餐攝入，2周后與正常進(jìn)食狀態(tài)相比患者體重未及顯著差異。張惠杰及其團(tuán)隊(duì)對139名肥胖患者進(jìn)行了長達(dá)1年的飲食干預(yù)及隨訪，發(fā)現(xiàn)在限制攝入熱量為正常熱量75%的同時，控制進(jìn)食時間在8:00～16:00，平均體重可降低8 kg；而僅僅限制熱量攝入，體重降低6.3 kg。兩組在隨訪12個月后，腰圍（-8.8 vs.-7.6 cm）、體脂率（-4.3% vs.-3.0%）、BMI（-2.9 vs.-2.3 kg/m）、腹 部 內(nèi) 臟 脂 肪 面 積（-32.9 vs.-31.3 cm）等肥胖相關(guān)指標(biāo)都顯著減少，但兩組減重效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），在心血管危險(xiǎn)因素方面兩組的空腹血糖、餐后2 h血糖水平、高密度脂蛋白膽固醇水平等降低，提示2種方案都可降低體重及心血管危險(xiǎn)性指標(biāo)的水平?？偟膩碚f，TRF對于不同人群減重效果存在差異，不同限食時間段可能差異不明顯，且與單純限制熱量攝入方式無顯著差異。但因缺乏更大樣本、不同組別的臨床研究數(shù)據(jù)，目前研究結(jié)論尚不能得出與其他禁食飲食模式臨床效果差異性。到目前為止，也沒有足夠有力的臨床數(shù)據(jù)表明在減肥過程中限時飲食會給人體帶來不良反應(yīng)及危害。

5.小結(jié)

近年來，人們越來越意識到精細(xì)化飲食及現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)的弊端及危害，開始有意識地進(jìn)行自我調(diào)整，通過飲食控制減重、糾正代謝紊亂、預(yù)防相關(guān)疾病發(fā)生的方法日新月異，以調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)、不同膳食能量攝入比例及間隔期為主，衍生出無數(shù)種飲食療法。這些膳食方法針對不同需求人群而定，但均需要臨床醫(yī)師及營養(yǎng)師的專業(yè)指導(dǎo)和患者本人的密切配合方能提高其有效性、安全性及可操作性。在臨床研究中有較多研究數(shù)據(jù)支持間歇性禁食有利于形成健康的生活習(xí)慣，其中以更為安全、可操作的輕斷食為著，對有效控制MAFLD的疾病進(jìn)程及預(yù)后有重要意義，但仍需結(jié)合多方面臨床研究調(diào)整和細(xì)化私人定制化的飲食方案。借鑒相關(guān)飲食方式，總體上建議減少含糖飲料，減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，增加膳食纖維或者均衡限制熱量攝入，有助于建立健康的生活習(xí)慣和健康飲食理念，對于有效控制MAFLD療效具有重要意義。