肖富亮
(山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院 山東 濟(jì)南 250000)
近年來,隨著高分辨率超聲的普及及民眾查體意識的提高,越來越多的甲狀腺結(jié)節(jié)被檢查出來,其中不乏惡性結(jié)節(jié)。在所有甲狀腺癌中,90%以上為甲狀腺乳頭狀癌(PTC),而甲狀腺髓樣癌(MTC)發(fā)病率低,約占所有甲狀腺癌的1%~2%。盡管MTC存在獨特的臨床特征,但由于我國不同等級的醫(yī)院醫(yī)療水平相差大,不同地域和文化程度的??漆t(yī)生對MTC的認(rèn)知差異顯著,因此,MTC的漏診、誤診與不規(guī)范治療依然存在,且容易與PTC混淆。MTC惡性程度較PTC高,更容易早期出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此二者鑒別尤其重要。MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)的惡性腫瘤,因此有學(xué)者認(rèn)為MTC本質(zhì)上并非單純甲狀腺癌,而也是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,因為C細(xì)胞具有合成和分泌降鈣素及其相關(guān)產(chǎn)物的功能。MTC與PTC在診斷、分型、治療、預(yù)后及隨訪等多個方面均有差異,本文將就此差異進(jìn)行綜述,以期幫助指導(dǎo)鑒別MTC與PTC。
20世紀(jì)初,Jacquet首先簡單描述了這種甲狀腺腫瘤,直到50年后,哈扎德等人才將其命名為MTC并進(jìn)行了明確的組織學(xué)描述。隨后的諸多研究使得MTC越來越多的獨特臨床特征得以發(fā)現(xiàn):MTC起源于甲狀腺的濾泡旁C細(xì)胞,C細(xì)胞能分泌降鈣素(calcitonin,CTN),該腫瘤是散發(fā)性或遺傳性的,幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變,50%的散發(fā)性MTC有該基因突變。
按照疾病的遺傳特征,2015ATA指南將MTC分為遺傳性和散發(fā)性2大類,遺傳性MTC又可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高,占發(fā)病總數(shù)的75%~80%。MEN2A以經(jīng)典型最為常見,常并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma,PHEO)和(或)甲狀旁腺功能亢進(jìn)(hyperparathyroidism,HPTH)。MEN2B的特點是多并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤,約一半的患者還可伴有PHEO,但一般不伴有HPTH,此種惡性程度最高,早期即能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
因此,甲狀腺結(jié)節(jié)若經(jīng)組織學(xué)證實為MTC,患者應(yīng)直接對血液內(nèi)細(xì)胞進(jìn)行DNA分析,以檢測RET突變的存在。如果是遺傳性MTC,則應(yīng)篩查PHEO和HPTH。與MTC相比,PTC更加常見,且具有惰性生物學(xué)行為。2017年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)發(fā)布的新版甲狀腺腫瘤分類中,甲狀腺乳頭狀癌的分型多達(dá)10余種,但其中仍以經(jīng)典型較為常見。除經(jīng)典型外,微小型與濾泡型甲狀腺乳頭狀癌相對常見,包裹型、彌漫硬化型和高細(xì)胞型相對少見,而其他亞型比較少見甚至罕見。
散發(fā)性MTC通常發(fā)生在40~60歲,遺傳性MTC患者發(fā)病年齡較小,常伴有PHEO和HPTH,且早期即易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MTC較DTC患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、腦、肝,當(dāng)MTC患者可觸及明顯甲狀腺結(jié)節(jié)時,已有70%患者有頸部轉(zhuǎn)移,10%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有文章研究,只有確診年齡和疾病分期是MTC的獨立預(yù)后因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期MTC患者的10年生存率分別為100%、93%、71%和21%。
與MTC相比,PTC有著明顯的生物學(xué)惰性。PTC可發(fā)生區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移,Ⅵ區(qū)為最常見轉(zhuǎn)移部位,隨后依次為頸Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ區(qū),而出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的可能性低。有文獻(xiàn)統(tǒng)計,PTC患者10年生存率為86%~99%,其生存率受性別、年齡、腫瘤大小、侵犯程度及分期影響。
MTC能分泌降鈣素(CTN),因此,CTN的檢測在MTC的診斷、指導(dǎo)手術(shù)范圍及隨訪中有很大的意義。而PTC則沒有內(nèi)分泌功能,無特殊的血清標(biāo)志物。
CTN是有甲狀腺C細(xì)胞編碼基因調(diào)控的多肽激素,因此在MTC患者中特征性地表達(dá)。CTN的含量與C細(xì)胞的數(shù)量密切相關(guān),血清CTN水平與MTC癌灶大小呈正相關(guān),即血清CTN值越高,癌灶可能越大,腫瘤侵犯頸部淋巴結(jié)和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率越大。2015ATA指南中也表示,血清CTN測定與FNA結(jié)果相比,具有更高的診斷敏感性和特異性??梢蒑TC結(jié)節(jié)FNA沖洗液的CTN測量可能會顯著提高測試的靈敏度。此外,CTN水平對判斷MTC病灶是否清除有指導(dǎo)意義。
除CTN外,C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)。因此,MTC患者的CEA水平也會升高。盡管CEA的敏感度較高,但其特異性不強(qiáng),無法作為篩查的指標(biāo),但已診斷為MTC,血清CTN和CEA濃度則可作為診斷和隨訪指標(biāo)。CEA升高程度與腫瘤侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),且可作為術(shù)后監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)指標(biāo)。
如前所述,幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變,50%的散發(fā)性MTC有該基因突變。因此,RET基因突變檢測對MTC的診斷具有重要意義。此外,有研究表明,RET基因突變檢測對指導(dǎo)MTC的治療也有重要作用。
高分辨率超聲的發(fā)展使其成為甲狀腺疾病最有效的檢查方法之一,在評估結(jié)節(jié)性質(zhì)、引導(dǎo)細(xì)針穿刺、定性頸部淋巴結(jié)等方面發(fā)揮重要作用。超聲下MTC與PTC在結(jié)節(jié)與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的聲像圖特征上類似,但MTC與PTC相比,多呈圓形或橢圓形,邊界清晰,位于中上極,容易與甲狀腺良性結(jié)節(jié)相混淆。
由于甲狀腺組織與周圍密度有明顯差別,因此CT平掃即可顯示甲狀腺,注射對比劑后,顯像更加良好。CT對評價PTC及MTC的范圍、與周圍組織的關(guān)系及診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要價值。由于MTC較PTC更易侵入上縱隔或出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,且可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,故CT對MTC病變范圍判斷有重要意義,尤其是對肺部轉(zhuǎn)移灶的識別。然而,CT分辨率較超聲低,對于直徑較小的結(jié)節(jié)觀察欠佳?,F(xiàn)階段,甲狀腺的MRI不如超聲及CT普及,然而在MTC中,MRI可有效判斷肝臟及骨轉(zhuǎn)移灶。
甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢(FNA)是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的一種安全有效的方法。盡管MTC與PTC在組織病理學(xué)形態(tài)、免疫組化及剛果紅染色上有不同的表現(xiàn),但是MTC的組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)的形態(tài)特征均較復(fù)雜,因此FNA初診MTC的敏感性遠(yuǎn)不如PTC。當(dāng)組織學(xué)分析不確定或顯示出MTC的特征時,應(yīng)測量FNA沖洗液中的CTN及CEA等標(biāo)志物的水平,以幫助區(qū)分MTC與PTC。
已有許多研究表明,Tc-MDP骨顯像、F-FDG、PET-CT和F-DOPA等核醫(yī)學(xué)顯像在MTC的診斷及病情評估中有重要作用,但由于這些檢測靈敏度不甚令人滿意且價格昂貴,因此,不推薦這些檢查作為常規(guī)檢查手段。但若出現(xiàn)廣泛的頸部浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及評估術(shù)后復(fù)發(fā)情況,應(yīng)結(jié)合CTN水平,對這些檢查手段合理應(yīng)用。
由于MTC惡性程度高于PTC,因此主流對MTC的處理較PTC激進(jìn)。目前PTC的手術(shù)策略研究成熟,國內(nèi)外指南均對PTC的處理有全面的建議,因此,本文著重介紹當(dāng)前MTC的治療現(xiàn)狀。
手術(shù)是MTC首選且唯一被證明可以治愈MTC的方法,傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳,針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病患者。
對MTC患者,無論分型,甲狀腺全部切除術(shù)和頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是的標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方法。PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式也適用于MTC,可觸及MTC結(jié)節(jié)的患者,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很高,手術(shù)前甚至術(shù)中經(jīng)常漏診,VI區(qū)(中央?yún)^(qū))又是甲狀腺腫瘤容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域,因此對MTC患者,無論是否有VI區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù),均應(yīng)行雙側(cè)VI區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。然而對于頸側(cè)區(qū)的清掃仍然存在爭議。國內(nèi)外指南均建議,當(dāng)存在側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時,應(yīng)積極行側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù);無側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移證據(jù)時,大多數(shù)MTC患者無需行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù),但仍應(yīng)結(jié)合CTN水平及原發(fā)灶大小綜合考慮。對于CTN略高的患者,可行同側(cè)頸側(cè)區(qū)探查;對于CTN顯著升高的患者,應(yīng)該選擇雙側(cè)頸側(cè)區(qū)探查。
此外,對MTC患者,上縱隔淋巴結(jié)清掃也是重要的一部分,對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃,對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者,應(yīng)結(jié)合轉(zhuǎn)移灶的大小、位置等臨床特征及術(shù)者手術(shù)能力進(jìn)行處理,力求清除轉(zhuǎn)移癌灶。
對于晚期MTC患者,手術(shù)的目標(biāo)更多是姑息治療,并應(yīng)將并發(fā)癥降至最低。當(dāng)MTC侵入氣管、甲狀軟骨或食管時,手術(shù)的程度(姑息性剝離、喉切除術(shù)、食道切除術(shù)或喉咽切除術(shù))取決于對患者維持言語和吞咽功能的要求,以及基于其他內(nèi)科合并癥的預(yù)期壽命。這些決定最好由經(jīng)驗豐富的多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊以及患者和家屬個性化處理。若存在廣泛的區(qū)域性或轉(zhuǎn)移,可實行較小的、保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩部活動能力的手術(shù),并聯(lián)合放療、靶向治療等其他非手術(shù)治療,以實現(xiàn)腫瘤控制。
當(dāng)手術(shù)無法根治時,可以考慮外放射療法,以更好地局部控制。但目前尚無明確的證據(jù)證明術(shù)后外放射治療對MTC患者的總存活率的影響。此外,適當(dāng)?shù)耐夥派渲委煂D(zhuǎn)移性MTC的姑息治療也有幫助,例如骨轉(zhuǎn)移所致疼痛、肺轉(zhuǎn)移引起的憋氣或咯血癥狀等。但行外放射治療,需個性化考慮治療的收益和副反應(yīng)。
MTC存在的眾多基因突變,是靶向治療的潛在靶點。如前所述,幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變,50%的散發(fā)性MTC有該基因突變?,F(xiàn)階段,酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物涵蓋MTC的治療靶點,已在晚期MTC中進(jìn)行了多項臨床試驗;此外也有很多其他藥物正進(jìn)行臨床試驗。未來靶向治療將是MTC治療的熱點,進(jìn)展性、晚期MTC患者可加入設(shè)計良好的臨床試驗。
MTC患者甲狀腺切除術(shù)后,沒有理由抑制促甲狀腺素,因為MTC不是濾泡性腫瘤;然而,需要補(bǔ)充甲狀腺激素來維持血清TSH水平在正常范圍內(nèi)。此外,MTC對化療的反應(yīng)率低,且維持時間短。放射性同位素治療應(yīng)用也有限。
MTC術(shù)后隨訪與DTC一致。由于MTC患者的CTN和CEA指標(biāo)有較好的特異性,隨訪復(fù)查時必查此項目。對于手術(shù)后CTN和CEA水平恢復(fù)正常的患者,其隨訪期可參考低危PTC;對于CTN和CEA盡管沒有恢復(fù)正常,但處于較低水平者,可參考高危PTC;對于仍處于較高水平的患者,應(yīng)密切隨訪,建議3~6個月復(fù)查超聲,并根據(jù)CTN和CEA上升的幅度,結(jié)合CT或MRI明確腫瘤范圍,必要時行PET-CT檢查。