甲狀腺髓樣癌與甲狀腺乳頭狀癌的臨床特征與治療

肖富亮

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院 山東 濟(jì)南 250000）

近年來，隨著高分辨率超聲的普及及民眾查體意識的提高，越來越多的甲狀腺結(jié)節(jié)被檢查出來，其中不乏惡性結(jié)節(jié)。在所有甲狀腺癌中，90%以上為甲狀腺乳頭狀癌（PTC），而甲狀腺髓樣癌（MTC）發(fā)病率低，約占所有甲狀腺癌的1%～2%。盡管MTC存在獨(dú)特的臨床特征，但由于我國不同等級的醫(yī)院醫(yī)療水平相差大，不同地域和文化程度的專科醫(yī)生對MTC的認(rèn)知差異顯著，因此，MTC的漏診、誤診與不規(guī)范治療依然存在，且容易與PTC混淆。MTC惡性程度較PTC高，更容易早期出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此二者鑒別尤其重要。MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤，因此有學(xué)者認(rèn)為MTC本質(zhì)上并非單純甲狀腺癌，而也是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因為C細(xì)胞具有合成和分泌降鈣素及其相關(guān)產(chǎn)物的功能。MTC與PTC在診斷、分型、治療、預(yù)后及隨訪等多個方面均有差異，本文將就此差異進(jìn)行綜述，以期幫助指導(dǎo)鑒別MTC與PTC。

1.MTC與PTC的分型

20世紀(jì)初，Jacquet首先簡單描述了這種甲狀腺腫瘤，直到50年后，哈扎德等人才將其命名為MTC并進(jìn)行了明確的組織學(xué)描述。隨后的諸多研究使得MTC越來越多的獨(dú)特臨床特征得以發(fā)現(xiàn)：MTC起源于甲狀腺的濾泡旁C細(xì)胞，C細(xì)胞能分泌降鈣素（calcitonin,CTN），該腫瘤是散發(fā)性或遺傳性的，幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變，50%的散發(fā)性MTC有該基因突變。

按照疾病的遺傳特征，2015ATA指南將MTC分為遺傳性和散發(fā)性2大類，遺傳性MTC又可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%。MEN2A以經(jīng)典型最為常見，常并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma,PHEO）和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism,HPTH）。MEN2B的特點(diǎn)是多并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤，約一半的患者還可伴有PHEO，但一般不伴有HPTH，此種惡性程度最高，早期即能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

因此，甲狀腺結(jié)節(jié)若經(jīng)組織學(xué)證實為MTC，患者應(yīng)直接對血液內(nèi)細(xì)胞進(jìn)行DNA分析，以檢測RET突變的存在。如果是遺傳性MTC，則應(yīng)篩查PHEO和HPTH。與MTC相比，PTC更加常見，且具有惰性生物學(xué)行為。2017年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）發(fā)布的新版甲狀腺腫瘤分類中，甲狀腺乳頭狀癌的分型多達(dá)10余種，但其中仍以經(jīng)典型較為常見。除經(jīng)典型外，微小型與濾泡型甲狀腺乳頭狀癌相對常見，包裹型、彌漫硬化型和高細(xì)胞型相對少見，而其他亞型比較少見甚至罕見。

2.MTC與PTC的轉(zhuǎn)移與預(yù)后

散發(fā)性MTC通常發(fā)生在40～60歲，遺傳性MTC患者發(fā)病年齡較小，常伴有PHEO和HPTH，且早期即易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MTC較DTC患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、腦、肝，當(dāng)MTC患者可觸及明顯甲狀腺結(jié)節(jié)時，已有70%患者有頸部轉(zhuǎn)移，10%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有文章研究，只有確診年齡和疾病分期是MTC的獨(dú)立預(yù)后因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期MTC患者的10年生存率分別為100%、93%、71%和21%。

與MTC相比，PTC有著明顯的生物學(xué)惰性。PTC可發(fā)生區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移，Ⅵ區(qū)為最常見轉(zhuǎn)移部位，隨后依次為頸Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ區(qū)，而出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的可能性低。有文獻(xiàn)統(tǒng)計，PTC患者10年生存率為86%～99%，其生存率受性別、年齡、腫瘤大小、侵犯程度及分期影響。

3.MTC獨(dú)特的生物標(biāo)記物檢測

MTC能分泌降鈣素（CTN），因此，CTN的檢測在MTC的診斷、指導(dǎo)手術(shù)范圍及隨訪中有很大的意義。而PTC則沒有內(nèi)分泌功能，無特殊的血清標(biāo)志物。

3.1 CTN

CTN是有甲狀腺C細(xì)胞編碼基因調(diào)控的多肽激素，因此在MTC患者中特征性地表達(dá)。CTN的含量與C細(xì)胞的數(shù)量密切相關(guān)，血清CTN水平與MTC癌灶大小呈正相關(guān)，即血清CTN值越高，癌灶可能越大，腫瘤侵犯頸部淋巴結(jié)和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率越大。2015ATA指南中也表示，血清CTN測定與FNA結(jié)果相比，具有更高的診斷敏感性和特異性。可疑MTC結(jié)節(jié)FNA沖洗液的CTN測量可能會顯著提高測試的靈敏度。此外，CTN水平對判斷MTC病灶是否清除有指導(dǎo)意義。

3.2 癌胚抗原

除CTN外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）。因此，MTC患者的CEA水平也會升高。盡管CEA的敏感度較高，但其特異性不強(qiáng)，無法作為篩查的指標(biāo)，但已診斷為MTC，血清CTN和CEA濃度則可作為診斷和隨訪指標(biāo)。CEA升高程度與腫瘤侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且可作為術(shù)后監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)指標(biāo)。

3.3 RET基因突變檢測

如前所述，幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變，50%的散發(fā)性MTC有該基因突變。因此，RET基因突變檢測對MTC的診斷具有重要意義。此外，有研究表明，RET基因突變檢測對指導(dǎo)MTC的治療也有重要作用。

4.輔助檢查

4.1 頸部超聲檢查

高分辨率超聲的發(fā)展使其成為甲狀腺疾病最有效的檢查方法之一，在評估結(jié)節(jié)性質(zhì)、引導(dǎo)細(xì)針穿刺、定性頸部淋巴結(jié)等方面發(fā)揮重要作用。超聲下MTC與PTC在結(jié)節(jié)與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的聲像圖特征上類似，但MTC與PTC相比，多呈圓形或橢圓形，邊界清晰，位于中上極，容易與甲狀腺良性結(jié)節(jié)相混淆。

4.2 CT及MRI檢查

由于甲狀腺組織與周圍密度有明顯差別，因此CT平掃即可顯示甲狀腺，注射對比劑后，顯像更加良好。CT對評價PTC及MTC的范圍、與周圍組織的關(guān)系及診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要價值。由于MTC較PTC更易侵入上縱隔或出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故CT對MTC病變范圍判斷有重要意義，尤其是對肺部轉(zhuǎn)移灶的識別。然而，CT分辨率較超聲低，對于直徑較小的結(jié)節(jié)觀察欠佳?，F(xiàn)階段，甲狀腺的MRI不如超聲及CT普及，然而在MTC中，MRI可有效判斷肝臟及骨轉(zhuǎn)移灶。

4.3 細(xì)針穿刺活檢

甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢（FNA）是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的一種安全有效的方法。盡管MTC與PTC在組織病理學(xué)形態(tài)、免疫組化及剛果紅染色上有不同的表現(xiàn)，但是MTC的組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)的形態(tài)特征均較復(fù)雜，因此FNA初診MTC的敏感性遠(yuǎn)不如PTC。當(dāng)組織學(xué)分析不確定或顯示出MTC的特征時，應(yīng)測量FNA沖洗液中的CTN及CEA等標(biāo)志物的水平，以幫助區(qū)分MTC與PTC。

4.4 核醫(yī)學(xué)顯像

已有許多研究表明，Tc-MDP骨顯像、F-FDG、PET-CT和F-DOPA等核醫(yī)學(xué)顯像在MTC的診斷及病情評估中有重要作用，但由于這些檢測靈敏度不甚令人滿意且價格昂貴，因此，不推薦這些檢查作為常規(guī)檢查手段。但若出現(xiàn)廣泛的頸部浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及評估術(shù)后復(fù)發(fā)情況，應(yīng)結(jié)合CTN水平，對這些檢查手段合理應(yīng)用。

5.MTC與PTC的治療

由于MTC惡性程度高于PTC，因此主流對MTC的處理較PTC激進(jìn)。目前PTC的手術(shù)策略研究成熟，國內(nèi)外指南均對PTC的處理有全面的建議，因此，本文著重介紹當(dāng)前MTC的治療現(xiàn)狀。

5.1 手術(shù)治療

手術(shù)是MTC首選且唯一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳，針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病患者。

對MTC患者，無論分型，甲狀腺全部切除術(shù)和頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是的標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方法。PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式也適用于MTC，可觸及MTC結(jié)節(jié)的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很高，手術(shù)前甚至術(shù)中經(jīng)常漏診，VI區(qū)（中央?yún)^(qū)）又是甲狀腺腫瘤容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域，因此對MTC患者，無論是否有VI區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，均應(yīng)行雙側(cè)VI區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。然而對于頸側(cè)區(qū)的清掃仍然存在爭議。國內(nèi)外指南均建議，當(dāng)存在側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時，應(yīng)積極行側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；無側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移證據(jù)時，大多數(shù)MTC患者無需行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，但仍應(yīng)結(jié)合CTN水平及原發(fā)灶大小綜合考慮。對于CTN略高的患者，可行同側(cè)頸側(cè)區(qū)探查；對于CTN顯著升高的患者，應(yīng)該選擇雙側(cè)頸側(cè)區(qū)探查。

此外，對MTC患者，上縱隔淋巴結(jié)清掃也是重要的一部分，對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，應(yīng)結(jié)合轉(zhuǎn)移灶的大小、位置等臨床特征及術(shù)者手術(shù)能力進(jìn)行處理，力求清除轉(zhuǎn)移癌灶。

對于晚期MTC患者，手術(shù)的目標(biāo)更多是姑息治療，并應(yīng)將并發(fā)癥降至最低。當(dāng)MTC侵入氣管、甲狀軟骨或食管時，手術(shù)的程度（姑息性剝離、喉切除術(shù)、食道切除術(shù)或喉咽切除術(shù)）取決于對患者維持言語和吞咽功能的要求，以及基于其他內(nèi)科合并癥的預(yù)期壽命。這些決定最好由經(jīng)驗豐富的多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊以及患者和家屬個性化處理。若存在廣泛的區(qū)域性或轉(zhuǎn)移，可實行較小的、保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩部活動能力的手術(shù)，并聯(lián)合放療、靶向治療等其他非手術(shù)治療，以實現(xiàn)腫瘤控制。

5.2 外放射治療

當(dāng)手術(shù)無法根治時，可以考慮外放射療法，以更好地局部控制。但目前尚無明確的證據(jù)證明術(shù)后外放射治療對MTC患者的總存活率的影響。此外，適當(dāng)?shù)耐夥派渲委煂D(zhuǎn)移性MTC的姑息治療也有幫助，例如骨轉(zhuǎn)移所致疼痛、肺轉(zhuǎn)移引起的憋氣或咯血癥狀等。但行外放射治療，需個性化考慮治療的收益和副反應(yīng)。

5.3 靶向治療

MTC存在的眾多基因突變，是靶向治療的潛在靶點(diǎn)。如前所述，幾乎所有的遺傳性MTC都伴有RET基因的突變，50%的散發(fā)性MTC有該基因突變?，F(xiàn)階段，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物涵蓋MTC的治療靶點(diǎn)，已在晚期MTC中進(jìn)行了多項臨床試驗；此外也有很多其他藥物正進(jìn)行臨床試驗。未來靶向治療將是MTC治療的熱點(diǎn)，進(jìn)展性、晚期MTC患者可加入設(shè)計良好的臨床試驗。

5.4 術(shù)后激素替代治療等

MTC患者甲狀腺切除術(shù)后，沒有理由抑制促甲狀腺素，因為MTC不是濾泡性腫瘤；然而，需要補(bǔ)充甲狀腺激素來維持血清TSH水平在正常范圍內(nèi)。此外，MTC對化療的反應(yīng)率低，且維持時間短。放射性同位素治療應(yīng)用也有限。

6.隨訪

MTC術(shù)后隨訪與DTC一致。由于MTC患者的CTN和CEA指標(biāo)有較好的特異性，隨訪復(fù)查時必查此項目。對于手術(shù)后CTN和CEA水平恢復(fù)正常的患者，其隨訪期可參考低危PTC；對于CTN和CEA盡管沒有恢復(fù)正常，但處于較低水平者，可參考高危PTC；對于仍處于較高水平的患者，應(yīng)密切隨訪，建議3～6個月復(fù)查超聲，并根據(jù)CTN和CEA上升的幅度，結(jié)合CT或MRI明確腫瘤范圍，必要時行PET-CT檢查。