不同表型PCOS患者AMH與BMI、IR的相關(guān)性分析

王曉林，賀永艷，曹楊，王新穎，呂淑蘭*

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，常伴有肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、血脂紊亂等[1]。國外婦女患病率為8%～13%[2]，我國為5.61%[3]。迄今為止，PCOS診斷標準尚未統(tǒng)一，目前國際公認的、應用最廣泛的是鹿特丹標準：① 稀發(fā)排卵或無排卵；② 臨床或生化提示高雄激素血癥；③ 卵巢多囊改變；以上3項中符合2項，并排除其他引起排卵障礙或高雄激素的疾病可診斷為PCOS[4]。根據(jù)鹿特丹標準可將其分為4種表型：1型(經(jīng)典型),2型(高雄無排卵型),3型(高雄有排卵型),4型(非高雄型)。女性抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)主要由卵巢竇前卵泡和小竇卵泡(2～6 mm)的顆粒細胞分泌，在優(yōu)勢卵泡的選擇中發(fā)揮潛在作用。有文獻報道，PCOS患者AMH水平較正常人高2～3倍，這與其小竇卵泡數(shù)量增加相一致，且AMH水平高低與PCOS的嚴重程度密切相關(guān)，有望作為PCOS新的診斷標準[5]。

近年來，PCOS患者AMH與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、IR的關(guān)系已成為國內(nèi)外的研究熱點，但尚無統(tǒng)一結(jié)論，有學者發(fā)現(xiàn)PCOS患者AMH水平與BMI、IR呈負相關(guān)[6]，也有研究表明AMH與IR呈正相關(guān)[7-8]，另有部分研究認為AMH與BMI、IR無相關(guān)性[8-9]，且少有研究分析PCOS不同表型AMH與BMI、IR的關(guān)系。因此，本研究擬通過比較不同表型PCOS患者AMH水平的差異，探討不同表型組AMH與BMI、IR的相關(guān)性，為患者的個體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年8月至2021年1月就診于西安交通大學第一附屬醫(yī)院婦科門診的PCOS患者。納入標準：年齡≥19歲；經(jīng)鹿特丹標準診斷為PCOS。排除標準：其他高雄激素及排卵異常疾病；特發(fā)性多毛癥病史；近3月有激素類藥物應用史；吸煙、妊娠婦女；臨床資料不完整者。共納入PCOS患者203例：1型占41.87%(85/203),2型占26.60%(54/203),3型占0.99%(2/203),4型占30.54%(62/203)。因3型僅有2例，為防止產(chǎn)生選擇偏倚，故未將3型納入分析。所有研究對象均征得知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者年齡、身高、體重、BMI、月經(jīng)史、既往史等。

1.2.2 體格檢查 ① 根據(jù)mF-G標準進行毛發(fā)評分，≥3分[10]為臨界值；② 評估面、頸、胸、上背部有無持續(xù)性痤瘡；③ 根據(jù)Tanner分期評估乳房發(fā)育及有無溢乳；④ 評估頸部、腋下、腹股溝、陰唇等皮膚皺褶部位有無黑棘皮癥表現(xiàn)。

1.2.3 血生化指標 性激素測定于月經(jīng)周期第2～4天9～11點空腹采血，月經(jīng)周期不規(guī)律且超聲提示內(nèi)膜<5 mm、無優(yōu)勢卵泡者任意一天采血；AMH及其他指標可隨機采血。采用電化學發(fā)光免疫分析法進行AMH、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、泌乳素、睪酮(testosterone，T)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、雌二醇、孕酮、甲狀腺功能測定(羅氏全自動生化分析儀)；采用光電比色法測量空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、血脂(日立全自動生化分析儀)，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(uU/mL)/22.5。

1.2.4 盆腔超聲檢查 所有患者均行腔內(nèi)超聲檢查。使用GE彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率4～9 MHz，檢測雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm竇卵泡數(shù)目及卵巢體積。若超聲發(fā)現(xiàn)有優(yōu)勢卵泡(卵泡直徑>10 mm)或有黃體樣回聲，于下一周期重新檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 PCOS不同表型組一般資料及血生化指標比較

1型、2型及4型PCOS患者初潮年齡、BMI、LH、FSH、LH/FSH、HOMA-IR、血脂間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);多重比較顯示1型患者年齡小于4型，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2型患者年齡處于1型與4型之間，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；1型與2型的mF-G評分、T、DHEAS均高于4型，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；1型與4型的AMH高于2型，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 PCOS不同表型患者一般資料及血生化指標比較

2.2 PCOS患者AMH與血生化指標的相關(guān)性

相關(guān)分析顯示PCOS患者AMH與LH、LH/FSH、高密度脂蛋白呈正相關(guān)(P<0.05)，與BMI、HOMA-IR、甘油三酯呈負相關(guān)(P<0.05)，詳見表2。

表2 PCOS患者血清AMH與血生化指標的相關(guān)性

2.3 PCOS不同表型組AMH與BMI的相關(guān)性

1型、2型患者AMH與BMI呈負相關(guān)(P<0.05)，4型患者AMH與BMI無相關(guān)性(P>0.05)，詳見表3。

表3 PCOS不同表型組AMH與BMI的相關(guān)性

2.4 PCOS不同表型組AMH與IR的相關(guān)性

1型、2型患者AMH與HOMA-IR無相關(guān)性(P>0.05)，4型患者AMH與HOMA-IR呈負相關(guān)(P<0.05)，詳見表4。

表4 PCOS不同表型組AMH與HOMA-IR的相關(guān)性

2.5 PCOS不同表型組AMH影響因素的多元線性回歸分析

3組患者進行相關(guān)性分析后進一步行多元線性回歸分析，可得回歸方程：1型：AMH=8.02+1.26(LH/FSH)-0.23(BMI)+1.83(T)(F=9.33，P<0.01)；2型：AMH=19.43-0.22(BMI)-0.27(年齡)(F=9.33，P<0.01)；4型：AMH=12.25-0.59(HOMA-IR)(F=12.76，P<0.01)。

3 討論

PCOS是一種以內(nèi)分泌和代謝異常為特征的異質(zhì)性疾病，基于鹿特丹標準，可分為4種表型。本研究中1、2、3、4型各占41.87%、26.60%、0.99%、30.54%，Li R等[3]的研究中各型占比分別為28.7%、19.0%、37.3%、15.0%。3型比例差異較大，原因可能是3型患者無月經(jīng)異常，很少來院就診，存在選擇偏倚，而Li R的研究對象為社區(qū)人群，人口覆蓋全面。

AMH是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的一員，國內(nèi)外研究提出正常女性AMH隨年齡增長表現(xiàn)為先升后降，約18～25歲達高峰，峰值為4.0～5.2 ng/mL[11]。本研究203例PCOS患者AMH為(9.27±4.47)ng/mL，高于正常女性，其中1型和4型患者AMH顯著高于2型，且1型患者AMH最高，與既往研究結(jié)果一致[12]，提示AMH與小竇卵泡數(shù)目增多、高雄激素血癥有關(guān)。與1型相比，4型患者缺乏高雄激素血癥，AMH水平稍低于1型，且1型患者的多元線性回歸分析顯示T正向影響AMH水平，表明AMH與高雄激素血癥有相關(guān)性，但其相關(guān)性可能弱于多囊卵巢，與Rosenfield RL等[13]學者的研究結(jié)果相似，可能的原因是AMH升高與竇前卵泡和小竇卵泡數(shù)量增多以及單個卵泡產(chǎn)生AMH增加有關(guān)，而雄激素在刺激卵泡生長的早期階段(不依賴FSH階段)發(fā)揮作用，可能會進一步增加AMH的產(chǎn)生[14]。

PCOS表型不同，對育齡期女性的影響也不同，1型代謝紊亂發(fā)生率最高，4型最低[15]。本研究中1型患者的年齡小于4型，提示在育齡期PCOS女性中，年齡越小，1型發(fā)生率越高，合并代謝紊亂的風險越大。另有研究表明隨著年齡增加，1型發(fā)生率降低，4型發(fā)生率升高，可能是卵巢、腎上腺功能減退導致女性體內(nèi)T、雄烯二酮降低[16]。

PCOS患者半數(shù)以上合并肥胖，可加重IR等代謝紊亂。近年來，PCOS患者AMH與BMI的關(guān)系受到國內(nèi)外學者的重視。本研究中PCOS患者AMH與BMI呈負相關(guān)，與Vagios S等[6]研究結(jié)果一致，可能是肥胖患者體內(nèi)脂肪組織過量，對卵巢顆粒細胞產(chǎn)生直接毒性作用，進而降低AMH。然而，Albu D等[17]的結(jié)果與本研究相反，原因可能是體重越大，IR發(fā)生率越高，加重高雄激素血癥，刺激顆粒細胞產(chǎn)生更多的AMH，但這需更深入的研究。為排除表型間差異的影響，進一步探討不同表型PCOS患者AMH與BMI的關(guān)系，結(jié)果為1型、2型患者AMH與BMI呈負相關(guān)，4型AMH與BMI無相關(guān)。1型和2型患者高雄激素血癥、肥胖、IR相互影響，形成惡性循環(huán)，使卵泡水平的炎癥和氧化應激反應增加，導致AMH產(chǎn)生減少[18]；也有學者認為BMI與瘦素含量呈正相關(guān)，瘦素可與卵巢顆粒細胞中的瘦素受體結(jié)合，抑制AMH和AMH-II信使RNA[19]。4型患者內(nèi)分泌紊亂程度較輕，肥胖患病率較其他表型低，AMH與BMI之間的關(guān)聯(lián)性被減弱。

PCOS患者約50%～70%合并IR，AMH與IR之間的關(guān)系，目前仍無定論。本研究中PCOS患者AMH與HOMA-IR呈負相關(guān)，與Vagios S等[6]的結(jié)果一致，可能的原因是IR和高胰島素血癥可損害卵巢顆粒細胞中的糖代謝，使AMH水平降低[20]；另有學者認為二者之間呈正相關(guān)[7-8]，過量的胰島素作用于腎上腺及卵巢，增加總T水平，抑制性激素結(jié)合球蛋白合成，致游離T升高，刺激顆粒細胞產(chǎn)生更多的AMH[7]；但也有學者認為二者之間無相關(guān)性[9]。進一步分析不同表型PCOS患者AMH與IR的相關(guān)性，4型患者AMH與HOMA-IR呈負相關(guān)，1型與2型AMH與IR無相關(guān)性，可能原因是4型患者IR、肥胖的發(fā)生率低于其他表型，內(nèi)分泌紊亂程度較輕，受AMH影響程度更大[21]，1型和2型的高雄激素血癥削弱了AMH對IR的預測價值。

綜上所述，1型、2型患者AMH與BMI呈負相關(guān)，與IR無相關(guān)性，可通過BMI粗略估計AMH高低；4型患者AMH與IR呈負相關(guān)，與BMI無相關(guān)，可通過AMH初步判斷IR的發(fā)生風險；育齡期PCOS患者，年齡越小，1型發(fā)生率越高，合并代謝紊亂的風險越大。因此，在診斷PCOS時，臨床醫(yī)生應明確診斷患者的表型，及早識別危險因素，結(jié)合患者需求進行個體化診療。此外，3型患者AMH與相關(guān)指標的關(guān)系仍需進一步探討。目前國際國內(nèi)PCOS的診斷標準不一，分型不同，AMH受年齡、種族、實驗室檢測方法及技術(shù)等因素的影響，其診斷界值尚未統(tǒng)一，希望進一步開展大規(guī)模流行病學調(diào)查，制定統(tǒng)一的診斷標準。